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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2020 sALCL: Zielgerichtete Therapie mit Brentuximab Vedotin in der Erstlinie

Für erwachsene Patienten mit systemischem anaplastischen großzelligen Lymphom (sALCL) kann mit dem CD30-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (ADCETRIS®, A) erstmals eine Verbesserung im Überleben gegenüber dem seit mehr als 4 Jahrzehnten gebräuchlichen CHOP-Regime (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) in der Erstlinienbehandlung erreicht werden (1, 2). Brentuximab Vedotin ist seit Mai 2020 in Kombination mit CHP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison) in der Erstlinien-Behandlung erwachsener sALCL-Patienten zugelassen (2).
In Deutschland erkranken etwa 1.000 Personen pro Jahr an peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL), einer überwiegend aggressiv verlaufenden Erkrankung (3). Meist erfolgt die Diagnose erst im fortgeschrittenen Stadium (4). Bei etwa 20% der PTCL-Fälle handelt es sich um ein sALCL. Entsprechend der Expression der anaplastischen Lymphom­kinase (ALK) werden sALCL in ALK-positive und ALK-negative Subtypen unterteilt (5). Mit den bisher verfügbaren Therapie­optionen versterben von den ALK-negativen Patienten über die Hälfte innerhalb von ­5 Jahren nach der Diagnose (6). Zwar haben ALK-­positive Patienten eine bessere Prognose, aber ab einem IPI (internationaler prognostischer Index)-Score über 2 beträgt auch bei ihnen die 5-Jahres-Über­lebensrate nur rund 30% (7). „Deshalb geht es darum, die Prognose dieser ­Patienten mit neuen Medikamenten oder neuen Kombinationen von Medikamenten zu verbessern“, erläuterte Prof. Dr. Lorenz Trümper, Göttingen, bei der Online-Launch-Pressekonferenz für die Zu­lassungserweiterung.
Zielgerichtete Therapie in der Erstlinie verbessert Prognose
Bei der ECHELON-2-Studie handelt ­­es sich um eine randomisierte, doppel­blinde, Doppel-Dummy Phase-III-Studie mit nicht vorbehandelten CD30-posi­tiven erwachsenen PTCL-Patienten (n=452) (1). Wie Trümper erläuterte, wurde das Studienziel, nämlich die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS), gegenüber dem bisherigen Standard CHOP erreicht. Das gilt für die Gesamtpopulation und besonders für die Patienten mit sALCL, weshalb Brentuximab Vedotin für diese Population nun für die Erstlinientherapie zugelassen wurde (2). Im Detail: In der Studie erhielt je die Hälfte der Patienten den bisherigen Therapiestandard CHOP bzw. eine Kombination aus Brentuximab Vedotin und CHP (A+CHP) für 6-8 Zyklen alle 3 Wochen. Primärer Endpunkt war das PFS gemäß verblindetem unabhängigen zentralen Review (blinded independent central review, BICR). 72% der Patienten im A+CHP-Arm und 68% der Patienten im CHOP-Arm wiesen ein sALCL auf. 48% von ihnen waren ALK-negativ und 22% ALK-positiv mit einem IPI-Score ≥ 2 (1). Wie die Auswertung ergab, zeigte sich bei den sALCL-Patienten ein verbessertes medianes PFS, entsprechend einer Risi­koreduktion von 41% unter A+CHP gegenüber dem CHOP-Arm (HR=0,59; 95%-KI: 0,42-0,84; p=0,0031). Das Gesamtüberleben (OS) der sALCL-Population unter A+CHP war mit einer Reduktion des Sterberisikos um 46% vs. CHOP verbessert (HR=0,54; 95%-KI: 0,34-0,87; p=0,0096) (Abb. 1). Auch die Gesamtansprechrate (ORR) sowie die Rate der Komplettremissionen (CR) waren unter A+CHP signifikant höher gegenüber CHOP (ORR: 88% vs. 71%; p<0,0001; CR: 71% vs. 53%; p=0,0004) (2).
 
Abb. 1: Erstlinientherapie des sALCL: Gesamtüberleben unter Brentuximab Vedotin + CHP im Vergleich zu CHOP (mod. nach (2)).
Lupe
Abb. 1: Erstlinientherapie des sALCL: Gesamtüberleben unter Brentuximab Vedotin + CHP im Vergleich zu CHOP (mod. nach (2)).

Wie Trümper weiter ausführte, war die Anzahl der unerwünschten Ereignisse in beiden Armen numerisch vergleichbar. Bei jeweils gut der Hälfte der Patienten trat eine periphere Neuropathie auf (überwiegend von Grad 1), wovon sich die Mehrheit bis zum letzten Follow-up nach 3 Jahren entweder vollständig zurückbildete oder hinsichtlich des Schweregrades verringerte (1).

„Die ECHELON-2-Studie ist die erste, positive Phase-III-Studie bei PTCL und insbesondere beim sALCL“, so das Fazit des Experten. „Das neue Therapieprinzip aus Brentuximab ­Vedotin + CHP verbessert das Überleben von Erwachsenen mit sALCL ohne zusätzliche Toxizität im Vergleich zu CHOP. Ich habe keinen Zweifel daran, dass sich das in Kürze in Deutschland und Euro­pa als Standard durchsetzen wird“, so Trümper.
 
Zielgerichtete Therapie mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugat
Das CD30-Protein wird auf der Oberfläche von Tumorzellen beim Hodgkin-Lymphom (HL), sALCL und kutanen T-Zell-Lymphom (CTCL) exprimiert. Nach An­docken des Anti-CD30-Antikörpers Brentuximab an die Tumorzelle und Aufnahme in das Lysosom wird die daran gekoppelte zytotoxische Substanz Vedotin abgespalten und freigesetzt. Vedotin zerstört das Mikrotubuli-Netzwerk, führt zum Zellzyklusarrest und schließlich zur Apoptose der Tumorzelle (2, 13).
 
Rezidivtherapie: Chance auf Heilung bei CR
Bereits seit einigen Jahren ist Brentuximab Vedotin für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL (r/r sALCL) zugelassen und wird in Leitlinien empfohlen (2, 3). Hier lag in der Zulassungsstudie mit insgesamt 58 r/r sALCL-Patienten die OS-Rate nach 5 Jahren bei 60%. 38 (66%) Patienten erreichten in der 5-Jahres-Auswertung eine CR. ­16 (42%) von ihnen befanden sich auch nach 6 Jahren Nachbeobachtungszeit noch in Remission und konnten als geheilt betrachtet werden (2, 8). Wie Daten einer offenen Phase-II-Studie zeigen, ist eine wiederholte Behandlung mit Brentuximab Vedotin möglich, wenn zuvor eine partielle oder CR beobachtet wurde (2, 9).
 
Anwendungsgebiete
Brentuximab Vedotin ist zugelassen für die Behandlung von erwachsenen ­Patienten mit folgenden CD30-positiven Lymphomen (2):
• systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom (sALCL)
    · bislang unbehandelt, in Kombination mit CHP
    · rezidiviertes/refraktäres (r/r) sALCL
• Hodgkin-Lymphom (HL)
    · bislang unbehandelt im Stadium IV, in Kombination mit AVD
    · nach einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) bei erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko (Konsolidierung)
    · r/r HL, nach einer autoSCT oder nach mind. 2 vorangegangenen Therapien, wenn eine autoSCT oder eine Kombinationschemotherapie nicht in Frage kommen
• Kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL)
    · nach mind. einer vorangegangenen systemischen Behandlung
 
Hoher Stellenwert beim HL
Als zielgenau gegen CD30-positive ­Tumorzellen gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist Brentuximab Vedotin in allen Therapielinien bei erwachsenen Patienten mit CD30-positivem Hodgkin-Lymphom (HL) vertreten. In der Erstlinie ist es in Kombination mit AVD (Adriamycin, Vinblastin, Dacarbazin) für Patienten im Stadium IV zugelassen (2). Die Kombination Brentuximab Vedotin mit AVD stellt damit eine Alternative für Patienten dar, die sonst mit ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) behandelt werden, wie PD Dr. Bastian von Tresckow, Köln, erläuterte (10).

Bei einem ersten Rückfall empfehlen sowohl die S3- als auch die Onko­pedia-Leitlinien, falls möglich, eine Hochdosis-Chemotherapie mit einer anschließenden autologen Stammzell­transplantation. Zur Senkung des Risikos für ein weiteres Rezidiv oder eine Progression im Anschluss sehen sie eine konsolidierende Therapie mit Brentuximab Vedotin für Patienten mit erhöhtem Risiko vor (10, 11).

Beim r/r HL schließlich ist die Behandlung mit Brentuximab Vedotin der aktuelle Therapiestandard (10, 11).­ Auch in diesem Stadium besteht noch eine Chance auf anhaltende Remission, wie von Tresckow darlegte: Etwa jeder 10. Patient – genauer gesagt ein Drittel der Patienten, die unter Brentuximab Vedotin eine CR erreichten – befand sich nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit weiterhin in Remission und kann vermutlich als geheilt betrachtet werden (12). Auch beim HL ist eine wiederholte Behandlung mit Brentuximab Vedotin möglich (2, 9).


Mit freundlicher Unterstützung der Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG
 

Dr. rer. nat. Anne Benckendorff

Quelle: Online-Launch-Pressekonferenz „Zielgerichteter Fortschritt in der Therapie des sALCL: Brentuximab Vedotin (ADCETRIS®) zur Erstlinientherapie zuge­lassen“, 10.06.2020; Veranstalter: ­Takeda Oncology

Literatur:

(1) Horwitz S et al. Lancet 2019;19:393:229-40.
(2) Fachinformation ADCETRIS®, Mai 2020.
(3) Onkopedia-Leitlinie Periphere T-Zell-Lymphome 09/2019, www.onkopedia.com (abgerufen 07/2020).
(4) RKI. Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016. doi: 10.17886/rkipubl-2016-014.
(5) Hildyard CAT et al. Clin Med Insights Blood Disord 2017;10:1179545X17705863.
(6) Vose JM et al. J Clin Oncol 2008;26:4124-30. (7) Savage KJ et al. Blood 2008;111:5496-504.
(8) Pro B et al. Blood 2017;130:2709-17.
(9) Bartlett NL et al. J Hematol Oncol 2014; 7:24.
(10) Onkopedia-Leitlinie Hodgkin-Lymphom 01/2018, www.onkopedia.com (abgerufen 07/2020).
(11) S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Hodgkin-Lymphoms bei erwachsenen Patienten“, Version 2.1, 04/2019, AWMF Registernummer: 018/029, www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hodgkin-lymphom/ (abgerufen 07/2020).
(12) Chen R et al. Blood 2016;128:1562-6.
(13) Francisco JA et al. Blood 2003;102:1458-65.


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