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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
18. Dezember 2005

Pegyliertes liposomales Doxorubicin bietet hocheffektive Therapie ohne Nebenwirkungen der Anthrazykline wie Kardiotoxizität, Alopezie, Myelosuppression und Emesis

Anthrazykline sind beim Mammakarzinom ein wesentlicher Eckpfeiler der Therapie. Doch trotz ihrer unbestrittenen Wirkung erweist sich die Anwendung der Anthrazykline oft als eingeschränkt, da sie über eine kumulative Kardiotoxizität verfügen. Dieses Problem verschärft sich in Kombination mit dem gegen HER2-neu gerichteteten Antikörper Trastuzumab noch deutlich. Mit dem pegylierten liposomalem Doxorubicin (Caelyx) steht eine Substanz zur Verfügung, die bei vergleichbarer Wirksamkeit wie konventionelles Doxorubicin das Risiko der Kardiomyopathie, aber auch weiterer belastender Nebenwirkungen wie Alopezie, Myelosuppression und Übelkeit und Erbrechen signifikant verringert. Diese Tatsache ist angesichts der vielen älteren und zunehmend Anthrazyklin-vorbehandelten Patientinnen sowie der für eine Trastuzumab-Therapie geeigneten Patientinnen von größter Relevanz, wie im Rahmen der 13th European Cancer Conference (ECCO) zu erfahren war.
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„Die Kardiotoxizität der Anthrazykline sollte nicht unterschätzt werden, denn sie ist ein ernsthaftes Problem, welches das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Anthrazykline eindeutig in Richtung Risiko verschieben kann“, betonte PD Dr. Thomas Suter, Bern. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nimmt seinen Worten nach zu, da die Tumorpatienten auch mit fortgeschrittener Erkrankung länger überleben und die Patienten zunehmend älter werden. Sie haben somit häufiger kardiovaskuläre Vorerkrankungen, die wiederum das Risiko einer Zytostatika-induzierten, kardialen Nebenwirkung erhöhen. Neuere Daten zeigen, dass bereits 400 mg/m2 Doxorubicin ein entsprechendes Risiko einer Kardiotoxizität beinhaltet und die kumulative Dosis von 550 mg/m2 bei einem Viertel der Patienten eine Kardiomyopathie verursacht. Dieses Risiko ist überproportional bei älteren Patientinnen ausgeprägt, so Suter weiter (Abb.1).
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Schutz für das Herz durch pegyliertes liposomales Doxorubicin

Die durch die Anthrazykline verursachte Kardiotoxizität verursacht einen erhöhten oxidativen Stress am Herzen. Dadurch sterben die Zellen des Organs ab und es kommt in Folge sogar zu Remodeling-Prozessen, die eine weitere Zunahme der kardialen Zerstörung bedingen. „Ein frühes Erkennen der Anthrazyklin-induzierten Kardiotoxizität ist wichtig, weil diese Patienten verglichen zu Kardiomyopathien anderer Ätiologie eine ungünstigere Prognose haben“, ergänzt der Schweizer Herzspezialist. Die Abnahme der systolischen Funktion (Abnahme LVEF >20% oder >10% bei LVEF <50%) wird als Zeichen der beginnenden Anthrazylin-Kardiotoxizität gewertet. Ebenso sind mittlerweile die Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität aufgedeckt.
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Entscheidend ist es daher, von Beginn an die kardialen Nebenwirkungen soweit wie möglich zu reduzieren. Dies gelingt nach Suter am besten mit pegyliertem, liposomalem Doxorubicin, zumal mit diesem weiterentwickelten Liposom auch signifikant die ebenfalls sehr belastende Alopezie, das Auftreten einer Myelosuppression und von Übelkeit und Erbrechen gegenüber konventionellem Doxorubicin reduziert werden kann. Entscheidend ist zudem die Pegylierung der Substanz, da dadurch die Substanz nicht in die Herzzelle eindringen kann und so direkte toxische Auswirkungen auf das lebenswichtige Organ vermieden werden. So konnte die Studie von O´Brien (Annals of Oncology 2004) bei 509 Frauen mit metastasiertem Brustkrebs überzeugend nachweisen, dass die Behandlung mit Caelyx (50 mg/m2 alle 4 Wochen, n=254) ebenso wirksam ist wie eine Doxorubicin-Therapie (60 mg/m2 alle 3 Wochen, n=255), aber signifikant weniger toxisch. Das Gesamtrisiko der Entwicklung eines kardialen Ereignisses war bei den mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten Patientinnen signifikant reduziert (HR 3,16, 95% CI = 1,58 - 6,31, p<0,001).
Kombinationen mit Trastuzumab: Herztoxizität beachten
In Zusammenhang mit Kombinationen muss die Kardiotoxizität ebenfalls stärkere Beachtung finden, forderte Prof. Nadja Harbeck, München. Dabei ist besonders die Therapie mit Trastuzumab, die seit einigen Jahren bei der Behandlung von HER2-positiven, metastasierenden Mammakarzinomen mit Erfolg eingesetzt wird, in den Blickpunkt des Interesses gerückt. „Aktuelle Daten belegen, dass die Therapie mit Trastuzumab auch in der Adjuvanz eine deutliche Risikoreduktion bedingen kann“, so Harbeck weiter. Es ist davon auszugehen, dass diese Behandlung in naher Zukunft stark zunehmen wird. Risikofaktoren für eine Trastuzumab-induzierte Kardiomyopathie scheinen die Dosis einer vorangegangenen Anthrazyklin-Therapie, das Alter und bereits bestehende, kardiovaskuläre Erkrankungen zu sein. Obwohl bekannt ist, dass die Kombination mit Anthrazyklinen das Ansprechen auf eine Trastuzumab-Behandlung noch verstärken kann, verbietet sich diese Gabe wegen der hohen Rate an kardialen Ereignissen (27%), einschließlich Stauungsherzinsuffizienz, so Harbeck weiter.

Pegyliertes liposomales Doxorubicin plus Trastumab als aussichtsreiche Therapieoption

Einen Ausweg aus dieser Situation bietet die Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin. Für diese Therapie spricht, dass beide Substanzen laut vorliegenden Daten synergistische Wirkungen entwickeln. So zeigen die Resultate der Untersuchung von Chia et al. (ASCO 2004), dass pegyliertes liposomales Doxorubicin und Trastuzumab bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom eine viel versprechende Wirksamkeit bei begrenzter Kardiotoxizität aufweisen. Von den Patientinnen sprachen 52% auf die Kombinationstherapie mit Caelyx und Trastuzumab an. Die Zeit bis zur Krankheitsprogression lag im Median bei 9,9 Monaten. Die kardiale Toxizität wurde anhand einer spezifischen Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion gemessen, die mit seriellen MUGA (multigated radio-nuclide angiography) Scans überwacht wurde. Demnach manifestierte sich bei 3 Patientinnen eine kardiotoxische Wirkung, jedoch erlitt keine Patientin eine symptomatische Stauungsherzinsuffizienz. Zudem verursachte das pegylierte liposomale Doxorubicin nur in äußerst geringem Ausmaß Nebenwirkungen wie Myelosuppression, Übelkeit und Erbrechen sowie Haarausfall. Aus Sicht der Patientinnen ist Letzteres von besonderer Bedeutung, so Harbeck weiter. Denn ein erneuter Haarausfall in der Palliativsituation ist besonders für diejenigen stark belastend, die ihre Haare bereits einmal in der adjuvanten Situation verloren haben. Diese guten Ergebnisse werden durch die Resultate der ECOG 3198-Studie unterstützt. In dieser Studie konnte in der Dreierkombination aus pegyliertem liposomalem Doxorubicin, Trastuzumab und Docetaxel keine Kardiotoxizität nachgewiesen werden (Abb. 2). Harbeck ergänzte, dass momentan weitere Studien angelaufen sind, um die Kombination des pegylierten liposomalen Anthrazyklins in Kombination mit Trastuzumab zu überprüfen. Darüber hinaus ist laut Harbeck die so genannte PELICAN-Studie von größtem Interesse, die eine Caelyx-Monotherapie als First-Line-Applikation beim metastasierten Brustkrebs überprüft.
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CASA-Studie: Beste Therapie für ältere Frauen herausfinden – effektiv und trotzdem nebenwirkungsarm

Auf einen anderen Aspekt bei der Therapie von Brustkrebs ging Prof. Aron Goldhirsch, Vorsitzender des wissenschaftlichen Komitees der „International Breast Cancer Study Group“ (IBCSG): Das fortgeschrittene Alter vieler Mammakarzinom-Patientinnen. Etwa die Hälfte aller Patientinnen mit Brustkrebs ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 65 Jahre oder älter. Trotzdem sind Frauen dieser Altergruppe in klinischen Studien bisher noch unterrepräsentiert und erfahren möglicherweise nur eine suboptimale Therapie. Mit der CASA (Chemotherapy Adjuvant Studies for Women at Advanced Age)-Studie wurde eine Untersuchung gestartet, die sich speziell den Belangen dieser Frauen widmet. Dabei soll auch Berücksichtigung finden, dass bei älteren Patientinnen Begleiterkrankungen wie kardiologische Probleme von zusätzlicher Bedeutung sein können. Im Rahmen dieser internationalen und multizentrischen Studie wird pegyliertes liposomales Doxorubicin als Monotherapie eingesetzt und ebenfalls gegen eine chronometrische adjuvante Therapie mit kontinuierlich niedrig dosiertem Cyclophosphamid und niedrig dosiertem, intermittierendem Methotrexat verglichen. Goldhirsch sagte abschließend: „Durch diese Untersuchung hoffen wir, dem Ziel näher zu kommen, endlich auch den älteren Brustkrebs-Patientinnen eine studiengeprüfte, nebenwirkungsarme und trotzdem effektive Behandlungsoption in der Adjuvanz anbieten zu können.“

Quelle: Satellitensymposium „Balancing benefits with safety in breast and ovarian cancer“ im Rahmen des ECCO, Paris, 30.10.2005, Veranstalter: Schering Plough Oncology


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