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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
17. Dezember 2010

Chronische Myeloische Leukämie: Nilotinib als neue Erstlinientherapie – Zulassung wird erwartet

Noch im Dezember 2010 wird mit der Zulassung von Nilotinib (Tasigna®) zur Behandlung von erwachsenen, neu diagnostizierten Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase gerechnet. Die Zulassung wurde bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) für eine Dosis von 2x 300 mg/Tag Nilotinib eingereicht. Die CML ist durch die Anwendung zielgerichteter Therapien von einer in der Regel tödlichen Erkrankung zu einer chronischen Erkrankung geworden. Diese Entwicklung hat mit der Einführung von Imatinib (Glivec®) im Jahre 2002 begonnen und wird nun mit der Zulassung von Nilotinib zur Erstlinientherapie der CML weitergeführt. In der zulassungsrelevanten Studie ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed Ph+ CML Patients) hat sich Nilotinib (n=282) im Vergleich zu Imatinib (n=283) in wesentlichen Parametern als wirksamer erwiesen.
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Die Tyrosinkinaseinhibitoren Nilotinib und Imatinib hemmen BCR-ABL, die molekulare Ursache der CML. Der neu für die Erstlinientherapie zugelassene Wirkstoff Nilotinib wurde mittels Molecular Modelling entwickelt und bindet daher noch spezifischer an die ATP-Bindungsstelle des BCR-ABL-Fusionsproteins als Imatinib. Neue Studiendaten zeigen, dass Nilotinib einen signifikant besseren Schutz vor Krankheitsprogression bietet als Imatinib [1, 2]. In der direkten Vergleichsstudie ENESTnd erreichte Nilotinib ein tieferes und früheres Ansprechen als Imatinib.

Nach 12 Monaten wurde der primäre Studienendpunkt erreicht: Unter der Therapie mit Nilotinib 2x 300 mg/Tag zeigten doppelt so viele Patienten ein gutes molekulares Ansprechen (MMR) im Vergleich zu Patienten, die mit 400 mg/Tag Imatinib behandelt wurden (44% vs. 22%, p < 0,0001) [3].

Signifikant besserer Schutz vor Progression, weniger CML-bedingte Todesfälle

Nach 18 Monaten waren unter Nilotinib 2x 300 mg/Tag 2 Patienten progredient, während unter Imatinib 400 mg/Tag bei 12 Patienten ein Progress der Erkrankung beobachtet wurde (p=0,006; Abbildung 1). Diese geringe Progressionsrate wird von keiner anderen CML-Therapie erreicht. Gleiches gilt für die beobachtete CML-bedingte Mortalität: Unter Nilotinib verstarben nur 2 Patienten an CML. Im Imatinib-Arm der Studie wurden hingegen 8 CML-bedingte Todesfälle dokumentiert [1, 2].

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Abb. 1: Nilotinib schützt besser als Imatinib vor der Krankheitsprogression bei neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase.

Bei der Behandlung mit Nilotinib waren darüber hinaus im Vergleich zu Imatinib bei dreimal mehr Patienten auf molekularer Ebene keine BCR-ABL-Transkripte mehr nachweisbar. Die ermittelten Raten des kompletten molekularen Ansprechens (CMR) betrugen nach 18 Monaten unter Nilotinib 21% versus 6% unter Imatinib [1, 2].

Günstiges Nebenwirkungsprofil

Nilotinib zeichnet sich durch eine gute Verträglichkeit aus: Es traten unter diesem Tyrosinkinaseinhibitor weniger Ödeme und gastrointestinale Nebenwirkungen auf als unter Imatinib. Hämatotoxizitäten wurden in beiden Studienarmen selten beobachtet. Außerdem wurden unter Nilotinib keine Pleuraergüsse, wie sie unter Behandlung mit Dasatinib berichtet werden [4], festgestellt.

ENEST1st-Studie untersucht CMR

In der Studie ENEST1st wird die Wirkung von Nilotinib in der Erstlinientherapie der CML weiterführend untersucht. Dabei wird ermittelt, wie viele Patienten innerhalb von 18 Monaten unter Nilotinib-Behandlung eine CMR erreichen. Bei Patienten mit einer CMR ist die CML auch mittels der Polymerase-Kettenreaktion (PCR), der sensitivsten Nachweismethode für diese Erkrankung, auf molekularer Ebene nicht mehr nachweisbar. Europaweit werden in die ENEST1st-Studie 806 erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ und/oder BCR-ABL-positiver CML in der chronischen Phase eingeschlossen. Primärer Endpunkt ist die CMR-Rate nach 18 Monaten Therapie mit Nilotinib 2x 300 mg/Tag. Sekundäre Endpunkte sind unter anderem die Raten von MMR, komplettem zytogenetischen Ansprechen (CCyR) und CMR nach 12 und 24 Monaten Therapie sowie die Sicherheit.

Literatur:
1. Larson R et al. J Clin Oncol (ASCO Annual Meeting Abstracts) 2010: Abstract #CRA6501.
2. Hochhaus A et al. Haematologica (EHA Annual Meeting Abstracts) 2010: Abstract #1113 and oral presentation.
3. Saglio G et al. N Engl J Med 2010; 362: 2251–2259.
4. Kantarjian H et al. N Engl J Med 2010; 362(24): 2260-2270.

Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Deutschland GmbH

Quelle:


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