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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
23. April 2010

Bisphosphonate in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms

S. Seitz1, S. Buchholz1, O. Ortmann1, 1Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universität Regensburg.
Das Mammakarzinom ist mit 58.000 Neuerkrankungen pro Jahr (in 2006) in Deutschland die häufigste Krebsneuerkrankung der Frau [1]. Die Therapie des nicht metastasierten Mammakarzinoms besteht aus den Säulen der Operation, ggf. Strahlentherapie und systemischen Therapie. Bei der medikamentösen Therapie setzen sich heute die Optionen in Abhängigkeit von den prognostischen und biologischen Eigenschaften des Tumors aus der Chemotherapie, endokrinen Therapie und der Trastuzumab-Therapie bzw. deren Kombinationen oder Sequenzen zusammen. Ergebnisse bisheriger Studien werfen inzwischen die Frage auf, ob nicht auch die Bisphosphonate einen festen Platz in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms haben sollten.
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Bisphosphonate haben in der Therapie von Knochenmetastasen bei unterschiedlichsten Tumorentitäten (Mammakarzinom, Prostatakarzinom, multiples Myelom etc.) einen festen Platz. Sie erhöhen das progressionsfreie Überleben (PFS), verzögern die Notwendigkeit einer palliativen Strahlentherapie und wirken schmerzmindernd bei Patientinnen mit Knochenmetastasen. Ebenfalls haben sie aufgrund ihrer knochenmineralisierenden Eigenschaft einen etablierten Platz in der Therapie der Osteoporose.
Es gibt eine Vielzahl unterschiedlicher Substanzen, die in der Therapie eingesetzt werden. Sie unterscheiden sich in den Seitenketten des Kohlenstoffatoms zwischen den beiden Phosphoratomen. Man differenziert hierbei zwischen den Stickstoff-haltigen Bisphosphonaten (z. B. Zoledronat, Ibandronat, Pamidronat) und den Stickstoff-freien Bisphosphonaten (z. B. Clodronat). Sie unterscheiden sich in ihrer Affinität zur Knochenmatrix und dezent in ihren Nebenwirkungsspektren. Zudem gibt es Unterschiede in den Applikationswegen, so wird z. B. Zoledronat nur i.v. appliziert.

Neben den erwähnten Effekten auf den Knochenstoffwechsel zeigte sich im Tiermodell und in vitro auch ein direkter, antitumoraler Effekt auf Mammakarzinomzellen. In den Studien ABCSG-12, AZURE und ZO-FAST wurde bei prä- und/oder postmenopausalen Patientinnen der Einsatz der Bisphosphonate in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms überprüft.

Studien

In der von der österreichischen Studiengruppe durchgeführten ABCSG-12-Studie wurden 1803 prämenopausale Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Stadium I und II in die vier Arme Tamoxifen und Anastrozol alleine oder in Kombination mit Zoledronat randomisiert. Zoledronat wurde in einer Dosis von 4 mg in einer Kurzinfusion alle 6 Monate über 3 Jahre appliziert. Alle Studienteilnehmerinnen erhielten zudem Goserelin zur Ovarsuppression. Es zeigte sich nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 48 Monaten, dass sich das krankheitsfreie Überleben (DFS) in den Gruppen mit gleichzeitiger Zole-dronat-Gabe signifkant um 36% verbesserte (p=0,01). Nicht nur die Inzidenz der Fernmetastasen war geringer, auch das Auftreten von lokoregionären und kontralateralen Rezidiven konnte verringert werden. Hinsichtlich des sekundären Endpunktes Gesamtüberleben zeichnete sich ein Trend zugunsten der mit Bisphosphonaten behandelten Gruppen ab mit absoluten Werten von 16 vs. 26 Ereignissen. Dies erreichte allerdings keine statistische Signifikanz in dem bisher beobachteten Zeitraum [2].
In der ZO-FAST-Studie (Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial) konnten Ergebnisse zur Therapie der postmenopausalen Patientin gewonnen werden. Hier erhielten alle 1060 postmenopausalen Hormonrezeptor-positiven Patientinnen in einem frühen Brustkrebsstadium Letrozol, wobei eine Gruppe Zoledronat gleich zu Beginn der Therapie 4 mg i.v. alle 6 Monate zusammen mit Letrozol erhielt, die andere Gruppe erst nach einer Knochendichteabnahme unter einem T-Wert von -2 oder nach einer pathologischen Fraktur.
Auch in dieser Studie zeigte sich nach einem medianen Follow-up von 36 Monaten eine Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens, wobei die frühe Verabreichung des Bisphosphonats überlegen war, mit einer hazard ratio von 0,59 (p=0,03). Es zeigte sich eine Senkung des Lokalrezidivrisikos (0,4% für Zoledronat zu Beginn vs. 1,9% Zoledronat nach Ereignis) und eine Senkung des Risikos für Fernmeta-stasen, insbesondere der Knochenmetastasen (1,7% für Zoledronat zu Beginn vs. 3,2% Zoledronat nach Ereignis) [3].
In der AZURE-Studie (Adjuvant Zoledronic Acid Reduce Recurrence in Breast Cancer) schließlich wurden 3360 prä- und postmenopausale Frauen randomisiert. Diese Studie umfasst Frauen mit Brustkrebs in den Stadien II/III. Sie weist also ein Kollektiv mit einem höheren Rezidivrisiko auf als in den vorher erwähnten Studien. Etwa zwei Drittel erhielten in dieser Studie eine Chemotherapie. Auch eine neoadjuvante Therapie war erlaubt. Es liegt eine erste retrospektive Analyse von 205 Patientinnen vor, die neoadjuvant mit einer Chemotherapie alleine (Anthrazykline/Taxane) behandelt wurden oder in Kombination mit Zoledronat in einer Dosierung von 4 mg i.v. alle 3-4 Wochen.
In dieser Auswertung zeigte sich eine signifikante Tumorgrößenreduktion in der Gruppe der Patientinnen, die mit dem Bisphosphonat behandelt wurde (42,4 mm vs. 28,2 mm; p= 0,002). Die festgestellten Komplettremissionen waren in der Gruppe der Patientinnen, die mit dem Bisphosphonat behandelt wurden 10,9% gegenüber 5,8% für die nicht behandelte Gruppe [4].
Bezüglich der Nebenwirkungen, insbesondere der gefürchteten, lebensqualitätseinschränkenden Kieferosteone-krosen, konnte in diesen Studien (ABCSG 12 und ZO-FAST) mit 2860 beobachteten Patientinnen nur ein Fall festgestellt werden. Hinsichtlich der Nierentoxizität traten keine gravierenden Nebenwirkungen auf.

Empfehlungen

Die Ergebnisse der bisherigen Studien werfen in der Tat die Frage auf, ob die Bisphosphonate einen festen Platz in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms haben sollten. Die Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie e.V. Kommission Mamma (AGO) bewerten seit 2009 den Einsatz von Bisphosphonaten in der adjuvanten Situation mit einem „plus“ [5], d.h. definitionsgemäß, die therapeutische Intervention ist für die Patientin von eingeschränktem Vorteil und kann durchgeführt werden. Dies ist auch in den neuen Empfehlungen 2010 erfolgt. Hier muss allerdings bedacht werden, dass der Einsatz in der adjuvanten Situation nach wie vor Off-Label ist.
Die Leitlinien des „National Institutes of Clinical Excellence“ und die Empfehlungen der St. Gallen Konsensuskonferenz sehen (noch) nicht den generellen Einsatz von Bisphosphonaten in der adjuvanten Situation vor. Empfohlen wird, Bisphosphonate zur Osteoprotektion einzusetzen [6].

Ausblick

Ob die Bisphosphonate einen festen Platz in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms haben werden, müssen die noch laufenden Studien zeigen. Die bisherigen Studien hierzu wurden mit Zoledronat durchgeführt. Es liegen auch positive ältere Daten zu dem oral verfügbaren Bisphosphonat Clodronat vor [7-9]. Hier zeigten sich aber zum Teil widersprüchliche Daten, so dass sich der Einsatz in der täglichen Praxis nicht etabliert hat [10,11]. Die AGO hat Clodronat in der adjuvanten Therapie allerdings auch 2010 wieder mit einem „plus“ versehen.
Ob auch andere Bisphosphonate mit anderer Pharmakokinetik und -dynamik einen Vorteil in der Adjuvanz bringen, müssen die Ergebnisse weiterer Studien zeigen. Das optimale Zeitintervall der Applikation und vor allem die Dauer des Einsatzes von Zoledronat sind noch unklar. Die bisherige Datenlage wird aber zu einem zunehmenden Einsatz der Bisphosphonate in der adjuvanten Therapie führen.


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Dr. med. Stephan Seitz

Klinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe der Universität Regensburg
am Caritas-Krankenhaus St. Josef
Landshuter Straße 65
93053 Regensburg
Tel.: +49 (941) 782-3431

Email: sseitz@caritasstjosef.de


Abstract

Stephan Seitz, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef
Bisphosphonates are used in the treatment of bone metastases of breast cancer and other cancers. In preclinical studies zoledronic acid showed direct antitumor activities. In the clinical trials ABCSG-12, AZURE or ZO-FAST the use of bisphosphonates was evaluated in the adjuvant setting in pre- and postmenopausal breast cancer patients. The results of these trials rise the question if bisphosphonates should be used as standard therapy in the adjuvant treatment of hormone-receptor positive breast cancer.
Keywords: Biophosphonates, bone metastates, zoledronic acid, antitumor activities, adjuvant setting, hormone-receptor positive


Literatur:
1. www.gbe-bund.de, Gesundheitsberichterstattung des Bundes
2. Gnant, M., et al., Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med, 2009. 360(7): p. 679-91.
3. Eidtmann H., B.N., De Boer R, The effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36 months follow-up of ZO-FAST. Cancer Res, 2009(69 (Suppl. 2):44).
4. Winter MC, T.H., Burkinshaw R, The addition of zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy may influence pathological response - exploratory evidence for direct anti-tumour activity in breast cancer. Cancer Res, 2009(69 (Suppl. 2): 5101).
5. www.ago-online.org.
6. www.nice.org.uk, NICE=National Institute for Health and Clinical Excellence
7. Diel, I.J., Bisphosphonates in the prevention of bone metastases: current evidence. Semin Oncol, 2001. 28(4 Suppl 11): p. 75-80.
8. Diel, I.J., et al., Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow: a long-term follow-up. Ann Oncol, 2008. 19(12): p. 2007-11.
9. Diel, I.J., et al., Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med, 1998. 339(6): p. 357-63.
10. Saarto, T., et al., Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol, 2001. 19(1): p. 10-7.
11. Saarto, T., et al., Ten-year follow-up of a randomized controlled trial of adjuvant clodronate treatment in node-positive breast cancer patients. Acta Oncol, 2004. 43(7): p. 650-6.

Quelle:


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