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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. März 2005 Prinzip der Antiangiogenese bewährt sich in der First-Line-Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Vor kurzem hat die Europäische Zulassungsbehörde EMEA den Antikörper Bevacizumab (Avastin®) zur First-Line-Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms in Kombination mit 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Folinsäure/ Irinotecan (IFL-Schema) zugelassen. Die Kombination mit Bevacizumab verschafft den Patienten einen Überlebenszeitgewinn von median 5 Monaten, wie in der Zulassungsstudie gezeigt werden konnte. „Damit ist dieses Wirkprinzip ein wichtiger neuer Baustein in der Therapie des kolorektalen Karzinoms“, sagte Prof. W. Schmiegel von der Ruhruniversität Bochum.
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Jährlich erkranken in Deutschland 60000 Menschen am kolorektalen Karzinom. Dieser Zahl steht eine Sterberate von rund 50% gegenüber – „eine traurige Bilanz“, so Schmiegel. Bessere Chancen auf ein längeres Leben bietet Patienten in fortgeschrittenen Stadien die Kombination einer Chemotherapie mit Bevacizumab. Dieser Antikörper bindet gezielt an den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular endothelial growth factor) und hemmt damit einen der wichtigsten Regulatoren der Angiogenese. Die Expression des VEGF ist bei vielen Tumorarten hochreguliert, da die malignen Zellklone ab einer gewissen Größe – wenn die Diffusion zur Nährstoffversorgung nicht mehr ausreicht – ein eigenes Gefäßsystem ausbilden müssen. Ohne eigenes Gefäßsystem würden Tumore über eine Größe von 2-3 mm nicht hinauswachsen. Darauf wies J. Folkman bereits 1971 in einer Arbeit im New Engl. J. of Medicine hin. Nach der Bindung des Antikörpers an VEGF kann der Wachstumsfaktor keine Wirkung mehr entfalten. Bereits nach einmaliger Gabe von Bevacizumab richten sich die diffusen, großkalibrigen und korkenzieherartig verdrehten Gefäße gerade aus, bevor sie sich wieder zurückbilden. Diese Ausrichtung der Gefäße führt dazu, dass sich der interstitielle Druck im Tumor vermindert und Zytostatika besser in den Tumor gelangen können, erklärte Schmiegel. „Der Tumor wird sensibler für jede antitumorale Therapie.“

Zulassungsstudie
Die Zulassung von Avastin® beruht auf den Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Phase-III-Studie (Hurwitz H et al), bei der es sich zum damaligen Zeitpunkt um die größte Studie beim kolorektalen Karzinom handelte. 813 Patienten mit nicht vorbehandeltem, metastasiertem kolorektalen Karzinom erhielten zusätzlich zur First-Line-Therapie mit 5-FU/FS und Irinotecan (IFL-Schema) entweder Bevacizumab (5 mg/kg KG alle 2 Wochen) oder Plazebo. Die Kombination von IFL plus Bevacizumab erhöhte signifikant bei guter Verträglichkeit im Vergleich zum Kontrollarm das Gesamtüberleben (20,3 vs. 15,6 Monate, p< 0,001), das mediane progressionsfreie Überleben (10,6 vs. 6,2 Monate, p< 0,00001) und die Gesamtansprechrate (45 vs. 35%; p=0,004). Als Durchbruch bezeichnete Prof. Hans-Joachim Schmoll, Halle, dass Bevacizumab das Leben median um 5 Monate verlängerte, zusätzlich zu dem, was man mit 3 Substanzen erzielen kann.
Auch wenn Irinotecan kontraindiziert ist, z.B. wegen des Alters, eines reduzierten Allgemeinzustands oder vorheriger Bestrahlung des Beckens, stellt Bevacizumab eine Therapieoption dar. Dies zeigen die Ergebnisse einer randomisierten, plazebokontrollierten Phase-II-Studie an 209 Patienten, für die sich durch die Kombination 5-FU/FS plus Bevacizumab im Vergleich zu 5-FU/FS das progressionsfreie Überleben signifikant von 5,5 auf 9,2 Monate erhöhte.
An Nebenwirkungen muss den Patienten nicht wesentlich mehr zugemutet werden, berichtete Schmoll. Der Antikörper verursacht keine Übelkeit, kein Erbrechen und keinen Haarausfall. Auch Knochenmarksschädigungen kommen nicht vor. Durch die VEGF-Hemmung bedingt ist ein Bluthochdruck Grad 3, der mit niedrig dosierten Kalziumantagonisten gut behandelbar ist. Bei 1,5% der Patienten kam es unter der Kombinationstherapie mit Bevacizumab zu Perforationen. Schmoll betonte, dass es wichtig ist, die behandelnden Ärzte dafür zu sensibilisieren. Wird rechtzeitig und richtig reagiert, so bliebe dies für die Patienten ohne Konsequenzen. Thromboembolische Ereignisse traten tendenziell, jedoch nicht signifikant häufiger auf. Hier ist zu berücksichtigen, dass jede Tumorerkrankung ein Risiko für thromboembolische Ereignisse darstellt.
Eine Frage von großem Interesse ist jetzt, ob Bevacizumab die Wirkung von FOLFOX (5FU/FS/Oxaliplatin) in der Erstlinien-Therapie des metastasierten Kolonkarzinoms verbessern kann. Dies wird derzeit in einer Studie geprüft, deren Ergebnisse auf dem nächsten ASCO präsentiert werden. Zur Zeit wird Bevacizumab auch im adjuvanten Bereich untersucht sowie bei anderen zulassungsrelevanten Tumoren, zu denen das Nierenzell-, Pankreas- und das nicht kleinzellige Lungenkarzinom zählen.


Pressekonferenz: Avastin® bringt Hoffnung bei der Volkskrankheit Darmkrebs, Frankfurt am Main, 10. Februar 2005

as


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