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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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19. April 2018

Nivolumab: Therapie beim Nierenzell und Urothelkarzinom

Mit Nivolumab steht ein PD-1(Programmed Death-1)-Inhibitor mit einem breiten Indikationsspektrum zur Verfügung, der auch 2 Zulassungen für urologische Tumoren hat. Bereits im April 2016 wurde Nivolumab als erster und bislang einziger PD-1-Antikörper für die Therapie vorbehandelter Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) in der EU zugelassen (1). Im Juni 2017 folgte die Zulassung beim lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinom (UC) nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie (1). Indikationsübergreifend hat sich der PD-1-Inhibitor dank des günstigen Effektivitäts und Verträglichkeitsprofils bewährt. Die positiven Erfahrungen mit Nivolumab beim RCC wurden inzwischen beim Urothelkarzinom bestätigt.
Die Checkpoint-Blockade mit PD-1-Inhibitoren zeichnet sich durch ein indikationsübergreifendes Potenzial aus. Das immunonkologische Wirkprinzip hat daher ein neues Kapitel in der Krebstherapie eröffnet und sich innerhalb kurzer Zeit als weitere Säule im Tumor-Management etabliert. So ist Nivolumab (Opdivo®) inzwischen zur Behandlung von 6 soliden und hämatologischen Tumoren zugelassen, darunter mit RCC und UC auch in 2 urologischen Indikationen (1). Die klinischen Erfahrungen mit dem PD-1-Antikörper sind umfassend: Allein in Deutschland wurden bereits über 20.000 Patienten indikationsübergreifend mit Nivolumab behandelt (2). Den bisherigen Daten zufolge sprechen Patienten oft langanhaltend auf den PD-1-Inhibitor an (1), was die Chance auf ein Langzeitüberleben eröffnet. Zudem haben Checkpoint-Inhibitoren ein besseres Verträglichkeitsprofil als zielgerichtete Therapien wie z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren oder klassische Chemotherapien, sodass Patienten von dem Erhalt oder einer Verbesserung ihrer Lebensqualität profitieren können (3).


Neue Perspektive in der Tumortherapie

Die Zulassung von Nivolumab beim RCC basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie CheckMate 025 (3): Sie umfasste 821 Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen RCC nach einer Vortherapie mit mindestens einem VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)-Inhibitor, die randomisiert Nivolumab (3 mg/kg Körpergewicht (KG)- i.v. alle 2 Wochen) oder Everolimus (10 mg oral 1x/Tag) erhielten. Primärer Endpunkt der Zulassungsstudie war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS); sekundäre Endpunkte waren u.a. die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), Sicherheit und Lebensqualität.

Bereits in der Erstauswertung hatte sich die Therapie mit Nivolumab im Vergleich zu Everolimus als einem damaligen Zweitlinienstandard beim OS und ORR als signifikant überlegen erwiesen (3). Ende 2017 wurde auf dem 16. International Kidney Cancer Symposium das 3-Jahres-Update von der Studie CheckMate 025 vorgestellt (4). Die aktualisierte Analyse nach einem Follow-up von mindestens 38 Monaten untermauert die positiven Resultate zugunsten von Nivolumab anhand des auch langfristig signifikanten OS-Vorteils von mehr als 6 Monaten und des anhaltend günstigen Verträglichkeitsprofils (4).


OS-Vorteil von über 6 Monaten

Patienten unter Everolimus überlebten im Median 19,7 Monate, Patienten im Nivolumab-Arm dagegen im Median 25,8 Monate (4). Der Unterschied zwischen beiden Armen entspricht einer signifikanten Reduktion des Sterberisikos um 26% (HR=0,74; 95,45%-KI: 0,63-0,88; p=0,0005; Abb. 1). Die 3-Jahres-OS-Rate verbesserte sich von 30% im Everolimus-Arm auf 39% mit Nivolumab. Damit setzt sich der OS-Vorteil von Nivolumab langfristig fort: Nach einem und nach 2 Jahren hatten die OS-Raten unter der Nivolumab-Therapie 76% und 52% (5), im Kontroll-Arm hingegen 67% und 42% betragen (3, 4). Auch das Ansprechen war unter Nivolumab langfristig verbessert: So war die ORR bei den mit Nivolumab behandelten Patienten 5x so hoch wie unter Everolimus (26% vs. 5%). Laut 3-Jahres-Update waren 18 der 106 Responder unter Nivolumab (17%), aber nur einer der ursprünglich 22 Responder im Kontroll-Arm (5%) weiterhin in anhaltender Remission (4).
 
Abb. 1: Verlauf der OS-Kurven nach einem Minimum-Follow-up von 38 Monaten (mod. nach (4)).
Abb. 1: Verlauf der OS-Kurven nach einem Minimum-Follow-up von 38 Monaten (mod. nach (4)).


Langfristig günstiges Sicherheitsprofil

Das günstige Verträglichkeitsprofil von Nivolumab wurde im 3-Jahres-Update bestätigt; neue Sicherheitssignale wurden nicht identifiziert (4). Nebenwirkungen (AEs) vom Grad 3-4 waren mit einer Rate von 21% unter Nivolumab deutlich seltener als unter Everolimus (37%) (4). Die Mehrzahl der unter Nivolumab auftretenden AEs bildet sich bei rascher Intervention schnell zurück (6). Die hohe Effektivität und das günstige AE-Profil von Nivolumab äußerten sich zudem in einer verbesserten Lebensqualität (4): Eine Analyse anhand des nierenspezifischen Fragebogens FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms) ergab, dass Patienten von einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität unter Nivolumab profitieren.


Nivolumab beim UC

Im Juni 2017 erhielt Nivolumab auf Basis der pivotalen Studie CheckMate 275 die Zulassung in einer zweiten urologischen Indikation und kann seitdem auch beim fortgeschrittenen UC nach Versagen einer platinbasierten Vortherapie eingesetzt werden (1, 7): CheckMate 275 ist eine einarmige Phase-II-Studie mit 270 platinvorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem UC, die Nivolumab (3 mg/kg KG i.v. alle 2 Wochen) bis zum Progress oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität erhielten. Bei Patienten, die den PD-1-Antikörper gut vertrugen oder von der Therapie klinisch profitierten, konnte die Behandlung über den Progress hinaus fortgesetzt werden. Primärer Endpunkt der Studie war die ORR. Insgesamt sprach jeder fünfte Patient auf Nivolumab an (20%). Bei 60 Patienten (22%) führte Nivolumab zu einer Tumorstabilisierung. Das Ansprechen war unabhängig vom Ausmaß der PD-L1-Expression und lag generell über dem Wert von 10%, der bislang in Zytostatika-Studien in der zweiten Therapielinie erreicht wurde (7). Das mediane OS betrug zum Auswertungszeitpunkt 8,57 Monate (95%-KI: 6,05-11,27), die 1-Jahres-Rate des OS 41% (95%-KI: 34,8-47,1) (8). Die bereits von anderen Tumoren bekannte gute Verträglichkeit von Nivolumab bestätigte sich auch beim UC: Bei 18% der Patienten trat ein therapiebedingtes unerwünschtes Ereignis vom Grad 3-4 auf (8). Auch in der Studie CheckMate 275 bewirkte Nivolumab eine Verbesserung der mit dem Fragebogen QLQ-C30 (EQ 5D visuelle Analogskala) der European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) erhobenen Lebensqualität (8): Patienten profitierten von der Checkpoint-Blockade zunächst mit einem Erhalt und im weiteren Verlauf mit einer Verbesserung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

 
Internationale und nationale Leitlinien empfehlen Nivolumab

Die positive Datenlage beim RCC führte zur Aufnahme von Nivolumab in nationale und internationale Leitlinien: In der deutschen S3-Leitlinie von 2017 wird der PD-1-Inhibitor mit höchstem Empfehlungsgrad und auf hohem Evidenzniveau für die Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten RCC nach Versagen einer Anti-VEGF-Therapie aufgeführt und ist in dieser Situation als ein Standard anzusehen (9). Die Zweitlinientherapie mit Nivolumab wird in der EAU(European Association of Urology)-Leitlinie ebenfalls mit höchstem Empfehlungsgrad aufgeführt (10). Auch die ESMO(European Society for Medical Oncology)-Leitlinie bewertet Nivolumab mit dem höchsten Empfehlungsgrad I, A (11). Zudem erhält der Wirkstoff in der Indikation „Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen RCC“ als einzige Substanz den maximalen Score von 5 Punkten in der Magnitude of Clinical Benefit Scale (MCBS) (11). Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO) empfiehlt Nivolumab in der Onkopedia-Leitlinie sowohl für die Therapie des RCC als auch des UC: Der Wirkstoff wird beim metastasierten RCC als erste Option in der Zweitlinientherapie aufgeführt (12) und beim UC nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie empfohlen (13).


Fazit: positive Erfahrungen beim RCC und UC

Die positiven Erfahrungen, die mit Nivolumab beim RCC gesammelt wurden, bestätigen sich damit jetzt auch für das fortgeschrittene UC. Der PD-1-Antikörper ist als wertvolle Bereicherung in der therapeutischen Instrumentenkammer bei diesem Tumor nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie zu werten. Für betroffene Patienten gab es in dieser Situation bislang nur wenige Behandlungsoptionen.


Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
Dr. Katharina Arnheim
Literatur:
(1) Fachinformation Opdivo®; Aktueller Stand.
(2) Bristol-Myers Squibb. Data on file.
(3) Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015;373: 1803-13.
(4) Sharma P et al. 16th IKCS 2017, Posterpräsentation.
(5) Plimack ER et al. BJU Int 2016;118 (suppl 5): 11-12
(6) Foller S et al. Urologe 2017;56: 486-91.
(7) Sharma P et al. Lancet Oncol 2017;18:312-22.
(8) Bedke J et al. DGHO 2017; V421 Oral Presentation.
(9) Leitlinienprogramm Onkologie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms, Langversion 1.2, 2017; AWMF-Registriernummer: 043/Q17-OL.
(10) Ljungberg B et al. Renal Cell Carcinoma, https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma. Letzter Aufruf am 12.02.2018.
(11) Escudier B et al. Ann Oncol 2016;27:v58-v68.
(12) DGHO-Leitlinie. Nierenzellkarzinom; Stand: Januar 2018, https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/nierenzellkarzinom-hypernephrom/@@view/html/index.html. Letzter Aufruf am 12.02.2018.
(13) DGHO-Leitlinie. Blasenkarzinom; Stand: Dezember 2017, www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/blasenkarzinom/@@view/html/index.html. Letzter Aufruf am 12.02.2018.
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