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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. September 2013 Mutationsstatus, Tumorlast und -aggressivität als Entscheidungskriterien

Immuntherapie und Target-Therapien beim metastasierten malignen Melanom:

"Die Therapiemöglichkeiten beim metastasierten malignen Melanom haben sich mit dem Einsatz von Immuntherapeutika und Target-Therapien dramatisch verbessert", so Prof. Dirk Schadendorf, Essen. Der BRAF-Inhibitor Vemurafenib ist als Monotherapie zugelassen für Patienten mit nicht resezierbarem/metastasiertem Melanom und einer BRAF V600-Mutation. Der BRAF-Inhibitor Dabrafenib plus dem MEK-Inhibitor Trametinib sind zugelassen für inoperable oder metastasierte Melanom-Patienten mit BRAF V600 E- oder K-Mutation. Eine weitere Option bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-resezierbaren oder metastasiertem Melanom ist die Immuntherapie mit Ipilimumab.

BRAF-Mutationen treten bei 40-50% aller Melanome auf, davon sind 90% BRAF V600-Mutationen. Die Patienten sprechen auf BRAF-Inhibitoren sehr schnell und stark an, allerdings werden die meisten nach 6-8 Monaten resistent, weil alternative Signalwege wie PI3K-AKT-mTOR und VEGF aktiviert werden bzw. der MAP-Kinase-Signalweg reaktiviert wird (1). "An Strategien, diese Resistenzmechanismen zu überwinden, wird gegenwärtig geforscht. Das Ansprechen auf eine Immuntherapie mit Ipilimumab, die für vorbehandelte metastasierte oder nicht-resezierbare Melanom-Patienten zugelassen ist, erfolgt im Vergleich zu den TKI verzögert, dafür ist der klinische Benefit langanhaltend und unabhängig vom Mutationsstatus. Ipilimumab blockiert das T-Lymphozyten-Antigen CTLA-4, wodurch T-Zell-Aktivität und Proliferation gestärkt werden und das Immunsystem Krebszellen besser bekämpfen kann", sagte Schadendorf.

Die Immuntherapie als eine tragende Säule der Krebstherapie werde auch beim malignen Melanom in verschiedenen Kombinationen evaluiert. In einer Phase-I-Studie (2) erhielten 53 Patienten eine duale Blockade der Signalwege "cytotoxic T-Lymphozyte associated antigen 4" (CTLA-4) und "programmed death 1" (PD-1) mittels Ipilimumab und Nivolumab. Die 33 Patienten im anderen Arm erhielten die Therapien als Sequenz hintereinander. 65% aller Patienten zeigten klinische Aktivität, 53% aller Patienten erreichten bei maximaler Dosis (= Nivolumab 1 mg/kgKG, Ipilimumab 3 mg/kgKG)mit gerade noch akzektablen Nebenwirkungen ein objektives Ansprechen (OR) mit Tumorreduktion von 80% und mehr. In der Kombinationsgruppe betrug die objektive Ansprechrate 40% (vs. 20% in der Sequenz-Gruppe). 53% der Kombinationsgruppe erlitten reversible Nebenwirkungen von Grad 3/4 vs. 18% in der Sequenz-Gruppe. Die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab zeige ein gutes Sicherheitsprofil und klinische Aktivität, die über die der Monotherapie-Daten hinausgehe mit einer schnellen und tiefen Tumor-Regression bei einem hohen Patientenanteil, schloss Schadendorf.

Neue Zielsetzung Langzeitüberleben


Paul Lorigan, Manchester, UK, wies darauf hin, dass beim metastasierten Melanom die Reduktion der Tumorlast, Symptomlinderung und Verlängerung des Überlebens die wesentlichen Therapieziele seien. Gemessen wurden diese in bisherigen Studien traditionellerweise mit Ansprechrate, medianem progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben. Heute, mit Langzeit-Überlebenszeiten von über 2 Jahren, die durch die neuen Therapien möglich geworden sind, seien Disease-Control-Raten und Überlebens-Landmark-Analysen bessere Korrelate für den Endpunkt Lebensverlängerung, sagte Lorigan. 55-58% der Patienten, die in klinischen Studien Vemurafenib erhielten, überlebten mindestens 1 Jahr (3-5), über diesen Zeitraum hinaus jedoch gebe es noch zu wenig Überlebensdaten. Weitere Daten zu Vemurafenib, Dabrafenib und Trametinib würden in den nächsten Jahren die dringend benötigten weiteren Informationen zum Langzeitüberleben durch Target-Therapien beisteuern, sagte Lorigan.

Wenn die Therapieentscheidung ansteht, sollten Ärzte individuelle Patienten-Charakteristika, genetische Informationen (BRAF-, NRAS- oder cKIT-Mutation) sowie klinische Parameter in die Überlegung einbeziehen, so Michele de Maio, Siena, Italien. Rasches oder langsames Fortschreiten des Melanoms, Tumorlast, das Vorhandensein von Hirnmetastasen, primärer Ursprung des Melanoms, Alter und geschätzte Lebenserwartung müssten bedacht werden.

Optimales Timing und Sequenz der neuen Therapieoptionen seien noch nicht gefunden, allerdings gebe es bereits richtungsweisende Daten: so werde bei aggressiven, symptomatischen und mit hoher Tumorlast einhergehenden Tumoren, die ein schnelles Ansprechen benötigen, der BRAF-Inhibitor eingesetzt. Die Immuntherapie mit Ipilimumab, die das Immunsystem des Patienten anstelle des Tumors anspricht, habe offenbar einen stabilisierenden Langzeit-Benefit, sodass für vorbehandelte Patienten mit geringerer Tumorlast und Tumoraggressivität die Sequenz Ipilimumab gefolgt von einem BRAF-Inhibitor besser zu sein scheine als die umgekehrte Sequenz, sagte de Maio (6).

ab

Literaturhinweise:
(1) Sullivan RJ, et al. Eur J Cancer 2013; 49(6): 1297-304.
(2) Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2013; 369(2):122-33.
(3) Kim K, et al. Pigment Cell Melanoma Res 2012; 25:866.
(4) Sosman JA, et al. N Engl J Med 2012; 366: 707-14.
(5) Chapman PB, et al. J Clin Oncol 2012; 30: Abstr. 8502.
(6) Jang S, et al. Lancet Oncol 2013;14(2):e60-9.


Sat.-Symposium "Immuno-oncology: the key to long-term survival?", im Rahmen des 8th World Congress of Melanoma, 17.07.2013, Hamburg; Veranstalter: Bristol-Meyers Squibb


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