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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

07. Juli 2011 Hormontherapie beim Prostatakarzinom – aktueller Stand 2011

Johannes Bründl, Wolf F. Wieland, Roman Ganzer, Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg, Krankenhaus St. Josef, Regensburg.

Das Prostatakarzinom (PC) ist mit einem Anteil von 26% inzwischen der häufigste maligne Tumor des Mannes in der westlichen Welt. Allein in Deutschland wurden vom Robert-Koch-Institut (RKI) im Jahre 2006 über 60.000 Neuerkrankungen registriert (Projektion für 2010: 64.370 Fälle) [1]. Beim lokal begrenzten PC stellen die radikale Prostatektomie sowie die Radiotherapie die Methoden der Wahl dar, während beim fortgeschrittenen und metastasierten PC die Hormontherapie eine wichtige Stellung einnimmt. Im Jahr 1941 beschrieben Huggins und Hodges in Chicago erstmals den Einfluss der Androgene auf die Progression des metastasierten PC [2]. Für die Entdeckung der Hormonabhängigkeit des PC wurde Charles Huggins 1966 der Nobelpreis für Medizin verliehen. Der folgende Artikel soll einen Überblick darüber geben, welchen Stellenwert die Hormontherapie beim PC unter Berücksichtigung verschiedener Indikationen einnimmt.
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Grundlagen der Hormontherapie

In der deutschsprachigen Literatur wird oftmals von einer „Hormontherapie“ der Prostata gesprochen. Dies ist insofern verwirrend, als dass hierbei keine Hormone appliziert werden, sondern genau im Gegensatz dazu die Wirkung der Androgene an der Prostatakarzinomzelle ausgeschaltet werden soll. Androgene beeinflussen nicht nur die Entwicklung, das Wachstum und die Funktion der Prostata, sondern stellen auch einen Wachstumsanreiz für hormonsensible Prostatakarzinomzellen dar. Die Regulation des Androgenspiegels erfolgt über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse mittels negativer Rückkopplungsmechanismen. Der Großteil der männlichen Androgene stammt aus den Hoden (ca. 95%), während ein kleiner Anteil von etwa 5% in der Zona reticularis der Nebenniere produziert wird.

Die Mehrzahl der PC sind klinisch hormonsensitiv, d.h. ihr Wachstum lässt sich durch Androgene stimulieren. Hingegen führt eine Hormonentzugstherapie zur Apoptose dieser hormonsensitiven PC-Zellen und in der Folge bei den meisten Patienten im metastasierten Stadium rasch zu einer Besserung der klinischen Symptomatik.

Nach aktuellem Stand der Wissenschaft ist eine kurative Therapie des fortgeschrittenen PC mittels Hormontherapie jedoch nicht möglich. Aus diesem Grund ist ihr Einsatz als effektive palliative Maßnahme anzusehen. Zusätzlich hat die Hormontherapie einen wichtigen Stellenwert als adjuvante Kombinationstherapie mit der Strahlentherapie, wo sie in ausgewählten Stadien zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens führt.

Formen der Hormontherapie

Aktuell stehen verschiedene Konzepte zur Verfügung. Eine Möglichkeit stellt die Androgenablation/-deprivation dar. Diese kann entweder chirurgisch mittels operativer Kastration (bilaterale/subkapsuläre Orchiektomie) oder alternativ auch medikamentös erfolgen. Hierfür stehen zwei verschiedene Substanzgruppen zur Verfügung: LHRH-Agonisten und LHRH-Antagonisten (LHRH=Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon).

LHRH-Agonisten (Leuprorelin, Buserelin, Goserelin) wirken nach einem kurzen initialen Flare-up-Phänomen [3] (einhergehend mit erhöhten Testosteronwerten) via Downregulation der entsprechenden LHRH-Rezeptoren auf der Zelloberfläche mit konsekutivem Abfall des systemischen Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich. Diese Substanzgruppe wird bereits seit über 15 Jahren erfolgreich im klinischen Alltag zur Therapie des metastasierten PC eingesetzt und ist in diversen Depotformen erhältlich, wodurch eine hohe Compliance erreicht werden kann. Nachteilig ist v.a. das kurzzeitige Flare-up-Phänomen (2-3 Tage nach Therapiebeginn, Dauer ca. 1 Woche) währenddessen es aufgrund erhöhter Testosteronspiegel kurzfristig zu einer Wachstums-stimulation der PC-Zellen kommt. Darüber hinaus gelingt es bei bis zu 10% der Patienten nicht, Testosteronwerte auf Kastrationsniveau (< 20 ng/dl) zu erreichen [4].

Zudem sind seit 2008 LHRH-Antagonisten (Abarelix, Degarelix [5]) auf dem deutschen Markt verfügbar, welche im Gegensatz zu den LHRH-Agonisten einen sofortigen Wirkungseintritt ohne vorangehendes Flare-up-Phänomen versprechen. Die beiden Präparate müssen monatlich intramuskulär bzw. subkutan verabreicht werden. Abgesehen vom ausbleibenden Flare-up-Phänomen konnte bisher kein Vorteil gegenüber LHRH-Agonisten nachgewiesen werden. Bezüglich des Nebenwirkungsprofils zeigen sich beide Substanzgruppen identisch und vergleichbar mit dem der LHRH-Agonisten: durch Absenkung des systemischen Testosteronspiegels auf Kastrationsniveau wird ein männliches Klimakterium induziert, was wiederum zu Libido- und Potenzverlust, Osteoporose, Anämie sowie Hitzewallungen führt.

Eine weitere Therapieoption stellt die Androgenblockade auf Rezeptorebene (kompetitive Inhibition) in der Peripherie dar. Dies kann mit steroidalen oder nicht-steroidalen Antiandrogenen erfolgen. Der systemische Testosteronspiegel bleibt bei Verwendung von nicht-steroidalen Antiandrogenen (Bicalutamid, Flutamid, Nitulamid) unverändert, was sich in einer geringeren Rate von systemischen Nebenwirkungen (NW) widerspiegelt. Steroidale Antiandrogene (Cyproteron-acetat) wirken zusätzlich auf Hypophysenebene mit einer LH-Downregulation, wodurch als NW vor allem Libidoverlust sowie erektile Dysfunktion beschrieben werden. Eine typische NW der nicht-steroidalen Antiandrogene ist die schmerzhafte Gynäkomastie, deren Risiko allerdings durch eine prophylaktische Radiatio zu verringern ist [6].

Für den Fall, dass es unter androgenablativer Monotherapie zu einem Progress des fortgeschrittenen PC kommt, steht mit der maximalen Androgenblockade (MAB) eine weitere Therapieoption zur Verfügung. Bei der MAB handelt es sich um eine Kombination aus Androgenablation und peripherer Androgenrezeptorblockade. Hierdurch sollen zusätzlich die von der Nebenniere produzierten Androgene blockiert werden. In Studien konnte für die MAB allerdings nur ein sehr geringer Überlebensvorteil im Vergleich zur androgenablativen Monotherapie gezeigt werden (5-JÜR von 25,4% unter MAB versus 23,6% unter alleiniger Androgen-ablation) [7]. Demgegenüber stehen erhebliche langfristige NW sowie deutlich höhere Therapiekosten.

Eine weitere Möglichkeit stellt die intermittierende Androgendeprivation (IAP) dar, welche das Ziel verfolgt, zwischen den einzelnen Behandlungszyklen eine Erholung des Hormonspiegels zu erreichen. Hiermit soll das Ansprechen der hormonsensitiven PC-Zellen verlängert und der Übergang zum hormonresistenten PC hinausgezögert werden [8]. Die Behandlungsphasen bzw. -pausen erfolgen in Abhängigkeit vom aktuellen PSA-Spiegel. Anhand der bisherigen Datenlage ist davon auszugehen, dass mittels IAP dieselbe Effektivität wie unter kontinuierlicher Androgendeprivation bei gleichzeitig besserer Tolerabilität erreicht werden kann [9]. Ein verlängertes Gesamtüberleben konnte bislang nicht nachgewiesen werden. Gemäß den aktuellen EAU-Guidelines sollte die IAP nicht mehr nur als Forschungsansatz, sondern als fester Bestandteil der Hormontherapie bei fortgeschrittenem PC angesehen werden [10].

Indikationen für eine Hormontherapie

Grundsätzlich sollten alle Patienten mit symptomatisch metastasiertem PC eine Hormontherapie erhalten. Ziel ist es, Symptome zu lindern und schwerwiegende Komplikationen (wie z.B. Rückenmarkskompression, pathologische Frakturen, Ureterobstruktionen, Harnverhalt) sowie das Fortschreiten der Skelettmetastasierung zu verzögern (Evidenzlevel 1) [10]. Darüber hinaus sollte eine frühzeitige Androgendeprivation bei allen Patienten mit bislang asymptomatisch metastasiertem PC erfolgen, um der Progression in ein symptomatisches Stadium sowie den damit verbundenen Komplikationen vorzubeugen (Evidenzlevel 1b) [11]. Eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit konnte für das metastasierte PC (M+) bislang nicht nachgewiesen werden, wohingegen sich diesbezüglich für das lokal fortgeschrittene PC (T3-T4, N0, M0) sowie bei Lymphknotenbefall (N+, M0) in jeweils einer Studie ein geringer Benefit bei frühzeitiger Hormontherapie ergab (Evidenzlevel 1b) [10, 12, 13, 14].

Um das Risiko eines Flare-up-Phänomens zu reduzieren, sollte zu Beginn einer LHRH-Analogatherapie kurzzeitig eine zusätzliche Therapie mit einem Antiandrogen erfolgen [15]. Es muss jedoch zwischen einem klinischen und einem biochemischen Flare-up-Phänomen unterschieden werden. Bei ersterem kommt es durch den passageren Testosteronanstieg zu unterschiedlich stark ausgeprägten Beschwerden von Schmerzen über den akuten Harnverhalt bis hin zur akuten Querschnittslähmung. Bei letzterem ist die zusätzliche Gabe eines Antiandrogens nicht zwingend notwendig.

Sofortige versus verzögerte Therapie

Die meisten Patienten mit Krankheitsprogress bei lokal fortgeschrittenem PC sowie Patienten mit metastasiertem PC eignen sich für eine Hormontherapie. Gerade beim lokal fortgeschrittenen PC stellt sich meist die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt für die Initiierung einer Hormontherapie. In den ASCO-Guidelines von 2004 (American Society of Clinical Oncology) [16] wurde diesbezüglich keine endgültige Empfehlung für eine sofortige bzw. verzögerte Hormontherapie ausgesprochen, da für den Fall einer sofortigen Hormontherapie beim lokal fortgeschrittenen PC lediglich in einer einzigen randomisierten, kontrollierten Studie eine bestenfalls geringe Verlängerung des Gesamtüberlebens festgestellt werden konnte [10, 14]. Bezüglich des symptomfreien Überlebens bzw. der PC-spezifischen Mortalität ergaben sich für das lokal fortgeschrittene PC keine Unterschiede [14]. Gleichzeitig wurde allerdings auch über das vermehrte Auftreten von NW bei frühzeitiger Hormontherapie berichtet. Aus gesundheitsökonomischer Sicht ergibt sich (basierend auf Metaanalysen) die höchste Kosteneffektivität, wenn der Therapiebeginn erst mit dem Auftreten der ersten Symptome erfolgt [17]. Verschiedene Studien [11, 12, 14] konnten allerdings zeigen, dass es bei sofortigem Hormontherapiebeginn zu einem verlangsamten Krankheitsprogress sowie einer geringeren Rate an schweren Komplikationen im Vergleich zur Therapieinitiierung beim ersten Auftreten von durch Metastasen verursachten Beschwerden kommt.

Aus diesen Gründen wird in den aktuellen EAU-Guide-lines von 2010 für das lokal fortgeschrittene PC eine sofortige Androgendeprivation empfohlen, auch wenn sich daraus bezüglich des Gesamtüberlebens bestenfalls ein minimaler Vorteil sowie für die PC-spezifische Mortalität keine signifikanten Vorteile ergeben (Evidenzlevel 1b) [10]. Ebenso sollte beim ausschließlich lymphogen metastasierten PC (N+, M0) eine frühzeitige Hormontherapie erfolgen, um den Krankheitsprogress zu verlangsamen und das Gesamtüberleben zu verlängern [10, 13], wobei beim Auftreten von Mikrometastasen nach ausgedehnter Lymphadenektomie wiederum keine klaren Empfehlungen vorliegen und in diesem Fall alternativ PSA-Kontrollen durchgeführt werden können.

Adjuvante Hormontherapie bei Strahlentherapie

Eine Sonderstellung nimmt die adjuvante Hormontherapie bei der Radiatio des PC ein. Für das lokal fortgeschrittene PC (T3-4, N0, M0) konnte in der EORTC-22863-Studie ein signifikanter Überlebensvorteil sowie ein deutlich längeres progressfreies Intervall gezeigt werden, wenn zusätzlich zur Radiatio eine gleichzeitige bzw. adjuvante Hormontherapie erfolgte [18]. Nach einem Zeitraum von 10 Jahren betrug die kumulative prostatakarzinomspezifische Mortalität 11,1% bei adjuvanter Hormontherapie versus 31% bei singulärer Radiatio (p<0,0001). Kürzlich konnte Bolla zeigen, dass beim lokal fortgeschrittenen PC die Kombination einer Radiatio mit einer 6-monatigen adjuvanten Hormontherapie im Vergleich zu einer langfristigen adjuvanten Hormontherapie über einen Zeitraum von 3 Jahren mit einem signifikant geringeren Gesamtüberleben einhergeht [19]. Die EAU empfiehlt daher für das lokal fortgeschrittene PC eine die Strahlentherapie begleitende und adjuvante Hormontherapie für einen Zeitraum von insgesamt drei Jahren (Evidenzlevel 1a) [10].

Nachsorge unter Hormontherapie

Im Rahmen des Follow-up von Patienten, welche sich unter antihormoneller Therapie befinden, ist ein individuelles Nachsorgeschema erforderlich (alle 3 bis 6 Monate). Eine wichtige Säule stellen hierbei regelmäßige PSA-Kontrollen dar. Hussain konnte zeigen, dass ein niedriger PSA-Wert unter Hormontherapie einen positiven Vorhersagewert bezüglich der Überlebenszeit darstellt [20]. Im Durchschnitt kommt es unter Hormontherapie nach etwa 12-18 Monaten zum kastrationsresistenten Stadium. Den ersten klinischen Symptomen geht ein PSA-Anstieg meist einige Monate voraus, so dass biochemische Rezidive frühzeitig erkannt und Maßnahmen zur sekundären Hormonmanipulation initiiert werden können. Trotzdem kann es auch bei normalen PSA-Werten zu einem klinischen Krankheitsprogress kommen.

Neben regelmäßigen Kreatininkontrollen empfehlen sich zudem Hämoglobinkontrollen, um im fortgeschrittenen Stadium eine durch ossäre Infiltration verursachte Tumoranämie frühzeitig zu erkennen. Darüber hinaus wurde unter Androgendeprivation in einigen Fällen ein Hb-Abfall von bis zu 20% beschrieben [21]. Im Falle einer ossären Metastasierung kann entsprechend der vorherrschenden klinischen Symptomatik die Bestimmung der alkalischen Phosphatase (AP) sowie eine weiterführende radiologische Diagnostik indiziert sein.

Grundsätzlich sollte bei allen Patienten mit PSA-Anstieg bzw. klinischem Progress unter Hormontherapie eine Testosteronbestimmung zum Ausschluss einer insuffizienten Testosteronsuppression durchgeführt werden.

Sekundäre Hormonmanipulation und hormonrefraktäres Prostatakarzinom

Innerhalb der letzten beiden Jahrzehnte konnten entscheidende Erkenntnisse über die Genese des hormonrefraktären PC erlangt werden, auch wenn die exakten pathophysiologischen Entstehungsmechanismen bislang noch nicht vollständig geklärt sind [22]. Grundsätzlich sollte ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC), welches noch ein Ansprechen auf sekundäre Hormonmanipulationen zeigt, vom hormonrefraktären PC (HRPC) abgegrenzt werden, das sich resistent gegenüber allen hormonellen Maßnahmen zeigt.

Im Durchschnitt kommt es unter Hormontherapie nach einem Intervall von etwa 12-18 Monaten zu einem erneuten PSA-Progress. In diesem Fall sollte zunächst (wie bereits erwähnt) eine Bestimmung des Testosteronspiegels zum Nachweis einer adäquaten Testosteronsuppression in den Kastrationsbereich (< 20 ng/dl) erfolgen [23]. Für die Fortführung der Androgendeprivation mittels LHRH-Analoga trotz PSA-Progresses konnte lediglich ein geringer Überlebensvorteil gezeigt werden [24]. Obwohl prospektive klinische Studien diesbezüglich bislang noch ausstehen, überwiegen die möglichen positiven Effekte das minimale Therapierisiko, so dass die Androgendeprivation beim CRPC gemäß den aktuellen Empfehlungen derzeit auf unbegrenzte Zeit fortgeführt werden sollte [10].

Im Falle eines Fortschreitens des PC unter Hormontherapie stehen im Rahmen der sekundären Hormonmanipulation verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung (siehe Abb. 1). Als erster Schritt sollte durch Zugabe eines Antiandrogens die Ausweitung der androgenablativen Therapie zur maximalen Androgenblockade (MAB) erfolgen. Hierunter konnte im Durchschnitt für einen Zeitraum von etwa 4-6 Monaten eine Verbesserung der klinischen Symptomatik sowie in etwa 20% der Fälle ein adäquater PSA-Abfall (> 50%) beobachtet werden [25]. Bei progredientem PSA-Anstieg unter MAB steht mit der einfach durchzuführenden Antiandrogensubstitution (z.B. Flutamid anstelle von Bicalutamid) eine weitere Alternative zur Verfügung. Kürzlich konnte Suzuki hierfür hohe PSA-Ansprechraten einhergehend mit einem verbesserten Gesamtüberleben zeigen [26].

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Abb. 1: Verschiedene mögliche Therapieoptionen bei PSA-Progression nach initialer Hormontherapie.

Neben den bereits erwähnten Therapiemöglichkeiten beim CRPC steht dem behandelnden Arzt mit dem Antiandrogenentzug eine weitere Option zur Verfügung. Das sogenannte Antiandrogenentzugssyndrom wurde erstmals 1993 von Kelly und Scher beschrieben [27]. Bei Patienten mit fortschreitendem PC unter MAB kommt es nach Absetzen des Antiandrogens bei etwa 30-40% sowohl zu einer Besserung der klinischen Symptomatik als auch zu einem adäquaten PSA-Abfall. Im Falle eines Ansprechens ist dieser Effekt nach etwa einem Monat sichtbar und hält im Durchschnitt ca. 5-6 Monate an.

Auch beim CRPC scheint die Androgensensitivität zumindest bei einem Teil der Tumorzellen vorhanden zu bleiben, da durch Hemmung der adrenalen Testosteronproduktion in etwa einem Viertel der Fälle ein PSA-Abfall induziert werden kann. Für die adrenolytische Therapie (singulär oder in Kombination mit einem Antiandrogenentzug) stehen mit Ketoconazol, Aminogluthetimid und Kortikosteroiden verschiedene Substanzen zur Verfügung, jedoch ist auch hierbei die durchschnittliche Ansprechdauer auf ca. 4-8 Monate begrenzt [28].

Gemäß den EAU-Guidelines 2010 liegt ein HRPC erst dann vor, wenn Testosteronwerte auf Kastrationsniveau sowie drei konsekutive PSA-Anstiege nachgewiesen werden konnten, zudem für einen Zeitraum von mindestens vier Wochen ein Antiandrogenentzug erfolgte und darüber hinaus trotz sekundärer Hormonmanipulation eine Progression der PSA-Werte festgestellt werden kann.

Zusammenfassung und Ausblick

Bei allen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PC sollte eine Hormontherapie einschließlich sekundärer Hormonmanipulation bis zur Diagnosestellung eines hormonrefraktären Prostatakarzinoms erfolgen. Ab diesem Zeitpunkt muss mit dem Patienten offen über Möglichkeiten, Chancen und Risiken einer zytostatischen Weiterbehandlung diskutiert werden.

Im Verlauf der letzten beiden Jahre ist es zwei Substanzen aus der Gruppe der Antiandrogene gelungen, auf sich aufmerksam zu machen. Das erste Medikament mit der aktuellen Bezeichnung MDV3100 ist ein neuartiges Antiandrogen, das den Transfer des Androgenrezeptors in den Nucleus verhindert. Ob sich die großen Erwartungen erfüllen, welche durch die guten PSA-Ansprechraten in den entsprechenden Phase-I/II-Studien hervorgerufen wurden, wird sich jedoch erst zeigen [29]. Die zweite Substanz mit dem Namen Abiraterone ist ein Inhibitor des Enzyms CYP17A1 in der Androgenbiosynthese. Für das CRPC konnte die therapeutische Wirksamkeit in den bisherigen klinischen Studien (Phase I/II) bereits belegt werden [30]. Allerdings stehen auch hierfür die Ergebnisse der Phase III noch aus. Auch wenn bislang nur vorläufige Ergebnisse vorliegen, lässt sich zusammenfassend sagen, dass diese beiden neuartigen Substanzen (MDV3100 und Abiraterone) in der Zukunft eine vielversprechende Option zur Therapie des lokal fortgeschrittenen und meta-stasierten Prostatakarzinoms darstellen könnten.

1 Johannes Bründl

Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg
Krankenhaus St. Josef
Landshuter Straße 65
D - 93053 Regensburg

Tel.: +49 941 782 3531
Fax: +49 941 782 3515

Email: johannes.bruendl@klinik.uni-regensburg.de


Abstract

Johannes Bründl, Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg

Hormone therapy is an efficient option to treat locally advanced and metastatic prostate cancer. However it must be customized individually depending on stage and progression of disease. This article overviews the status quo of hormone therapy in prostate cancer.

Keywords: prostate cancer, hormone therapy, secondary hormonal manipulation


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