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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

07. November 2016 HER2-positives metastasiertes Mammakarzinom: Trastuzumab Emtansin – Wirksamste Second-Line-Therapie und Behandlungsstandard

Patienten mit HER2-positivem, metastasiertem Mammakarzinom sollten frühzeitig, also  in der zweiten Therapielinie, das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Kadcyla®▼ (Trastuzumab Emtansin) erhalten. Denn Kadcyla® bietet den Patienten gegenüber Capecitabin plus Lapatinib einen signifikanten Überlebensvorteil von 5,8 Monaten – so die Zulassungsstudie EMILIA (1). Die THERESA-Studie bestätigt die überlegene Wirksamkeit und Verträglichkeit von Kadcyla® auch gegenüber einer gegen HER2 gerichteten Therapie (2).
Second-Line-Einsatz auf hohem Evidenzniveau empfohlen

In der aktuellen Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) wird Kadcyla® beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom als einzige Second-Line-Therapie mit dem höchsten Empfehlungsgrad aufgeführt (LoE 1b GR A AGO ++) (3). Auch die internationalen Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) empfehlen die Substanz in dieser Indikation als Therapie der ersten Wahl („high evidence“ und „strong recommendation“) (4).
 
Zulassung von Kadcyla®
Kadcyla® ist als Einzelsubstanz zur Behandlung des HER2-positiven, inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms bei Patienten zugelassen, die zuvor einzeln oder in Kombination Herceptin® und ein Taxan erhalten haben. Zudem besteht eine Indikation für Patienten, die während oder innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie ein Rezidiv erleiden. Die empfohlene Dosierung beträgt 3,6 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen (21-Tage-Zyklus) bis zum Progress (7).


EMILIA: Signifikanter OS-Vorteil von 5,8 Monaten

Grundlage für diese hohe Bewertung sind die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie EMILIA, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Kadcyla® mit der Kombination Capecitabin plus Lapatinib verglich (1). Eingeschlossen wurden 991 Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach Behandlung mit Herceptin® (Trastuzumab) und taxanhaltiger Chemotherapie progredient war.

Die Therapie mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat verlängerte das mediane Gesamtüberleben signifikant um 5,8 Monate und damit um fast ein halbes Jahr im Vergleich zur Kombination Capecitabin plus Lapatinib (30,9 vs. 25,1 Monate; HR 0,68; p<0,001) (Abb. 1) (1). Auch hinsichtlich der weiteren Studienendpunkte (progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtansprechrate (ORR)) erwies sich Kadcyla® als die signifikant überlegene Therapie (jeweils p<0,001). Kadcyla® war zudem deutlich besser verträglich als die Vergleichstherapie(1).
 
Abb. 1: EMILIA-Studie: Kadcyla® verlängert Gesamtüberleben signifikant um 5,8 Monate (mod. nach (1)).
Abb. 1: EMILIA-Studie: Kadcyla verlängert Gesamtüberleben signifikant um 5,8 Monate (mod. nach (1)).



THERESA: Besser wirksam ggü. Anti-HER2-Therapien

Die randomisierte, offene Phase-III-Studie THERESA bestätigt die überlegene Wirksamkeit von Kadcyla® auch gegenüber HER2-gerichteten Therapieregimen. In die Studie wurden 602 Patienten mit HER2-positiver metastasierter Erkrankung ab der dritten Therapielinie eingeschlossen, die zuvor mindestens zwei anti-HER2-basierte Therapien (Herceptin® und Lapatinib) in Kombination mit einer Taxan-Chemotherapie erhalten hatten (2, 5).

Die Patienten erhielten randomisiert Kadcyla® oder eine Behandlung nach Wahl des Prüfarztes (Treatment of Physician´s Choice; TPC). Der Anteil an Herceptin®-basierten Vergleichstherapien lag bei über 80% (2, 5).

Das Resultat: Auch in der THERESA-Studie profitierten die Patienten von einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben, wenn sie mit Kadcyla® behandelt wurden (22,7 vs. 15,8 Monate; HR 0,68; p=0,0007). Im direkten Vergleich mit einer Anti-HER2-Therapie lag der Überlebensvorteil in einer Subgruppenanalyse bei 5,6 Monaten (22,7 vs. 17,1 Monate; HR 0,75) (2) – und damit vergleichbar hoch wie in der EMILIA-Studie. Das insgesamt erreichte mediane Gesamtüberleben war mit 22,7 Monaten jedoch deutlich kürzer als in der Zulassungsstudie, was die stärkere Vorbehandlung der Patienten und die späteren Therapielinien in der THERESA-Studie widerspiegelt.

 
Abb. 2: Rund ein Drittel der Patienten geht von Therapielinie zu Therapielinie verloren (mod. nach (6)).
Abb. 2: Rund ein Drittel der Patienten geht von Therapielinie zu Therapielinie verloren (mod. nach (6)).



Wichtig: Wirksamste Therapie zuerst geben

Damit die betroffenen Frauen maximal von Kadcyla® profitieren, sollte das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat nach Krankheitsprogression unter der Erstlinienbehandlung als hochwirksames Regime bereits so früh wie möglich – in der Second-Line – eingesetzt werden. Denn, so die Ergebnisse einer aktuellen Untersuchung, von Therapielinie zu Therapielinie geht ein Drittel der Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom verloren (Abb. 2) (6).


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„Sehr gute Wirksamkeit bei überaus geringer Toxizität“

Im Interview erläutert Dr. Ingo Schwaner, niedergelassener Onkologe in Berlin, die aus seiner Sicht wichtigen Vorteile einer Therapie mit Kadcyla®.

 
Dr. Ingo Schwaner
Welche Erfahrungen haben Sie beim Einsatz von Kadcyla® in der Second-Line gemacht und wie lange behandeln Sie?

Schwaner:
Ich habe durchgehend positive Erfahrungen gemacht. Wir sehen eine sehr gute Wirksamkeit bei überaus geringer Toxizität. Das gilt auch für Frauen, bei denen eine klassische Chemotherapie nicht mehr in Frage kommt. Für die Patienten ist eine solche Therapieerfahrung natürlich extrem wichtig, da sie eine hohe Lebensqualität bedeutet. Damit ist die Therapie für beide Seiten – Patientin und Arzt – gut zu handhaben.

Was die Behandlungsdauer angeht, halten wir uns an das Design der Studien und behandeln daher bis zum Progress bzw. inakzeptabler Toxizität. In der zulassungsrelevanten EMILIA-Studie konnte durch ein solches Vorgehen die deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens erreicht werden. Würde man dieses Prozedere eigenmächtig verändern, könnte man sich nicht mehr auf die positiven Daten stützen. Daher sollte man ohne Not nichts an einer derart gut wirksamen und wenig belastenden Therapie verändern.


Welche Rolle spielen die OS-Daten der THERESA-Studie für den Einsatz von Kadcyla® in der Second-Line?

Schwaner:
Anders als in EMILIA, in der die Vergleichstherapie mit der Kombination von Capecitabin und Lapatinib vorgegeben war, erfolgte in der THERESA-Studie die Wahl der Behandlung im Kontrollarm nach Ermessen des Prüfarztes. Damit bildet die THERESA-Studie die reale Therapielandschaft ab. Es ist wichtig zu wissen, dass sich nicht nur in der EMILIA-, sondern auch unter den „Real-Life“-Bedingungen der THERESA-Studie ein deutlicher Benefit für die Therapie mit Kadcyla® darstellen lässt, denn auch hier zeigte sich ein signifikanter OS-Vorteil. Darüber hinaus wird durch die THERESA-Daten auch das pharmakodynamische Prinzip bewiesen, wonach das Target HER2-neu therapeutisch über mehrere Linien ausgenutzt werden kann. Kadcyla® ist damit eine konsequente Übertragung von „Bench to Bedside“.


Warum sollte Kadcyla® so früh wie möglich, also in der Second-Line, eingesetzt werden?

Schwaner:
Zum einen liegen die guten Daten aus der EMILIA-Studie vor, zum anderen ist die Substanz für die Second-Line zugelassen. Um den hohen Nutzen an die Patienten weitergeben zu können, sollte man Kadcyla® auch wie in den Studien einsetzen. Oder anders formuliert: Das Wirksamste muss nach vorne, nicht nach hinten. Ich verliere in weiteren Therapielinien immer mehr Patientinnen, die dann nicht mehr behandelt werden können.


Vielen Dank für das Gespräch!

Dr. Katrina Recker

Literatur:

(1) Verma S et al. N Engl J Med 2012;367:1783-91.
(2) Wildiers H et al. SABCS 2015: S5-05 (oral presentation).
(3) www.ago-online.de
(4) Giordano SH et al. J Clin Oncol 2014;32: 2078-99.
(5) Krop I et al. Lancet Oncol 2014;15:689-99.
(6) Jackisch C et al. SABCS 2015, Poster P4-13-28.
(7) Fachinformation Kadcyla®, Stand Februar 2016.


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