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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. April 2014

Die Behandlung des Multiplen Myeloms bei jungen Patienten

I. W. Blau, Charité Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Berlin.

Die Therapie der jüngeren Patienten mit Multiplem Myelom steht vor der großen Herausforderung, dass die Patienten nicht mehr an der Erkrankung versterben. Seit einem Jahrzehnt konnte mit Einführung der "neuen" Substanzen die Prognose für alle Patienten spürbar verbessert werden. Die jüngeren Patienten werden weltweit mit einer 3er Kombination aus "neuer Substanz", Zytostatikum und Dexamethason behandelt; nach Stammzellapherese erhalten sie eine Hochdosismelphalantherapie; bei nicht komplettem Ansprechen wird eine zweite Hochdosismelphalantherapie mit autologer oder (entsprechend experimenteller Protokolle) allogener Stammzelltransplantation angeschlossen. Nachfolgende Behandlungen wie eine Erhaltungs- oder Konsolidierungstherapie werden in Studien geprüft. Die Entscheidung, wie bei Rezidiv behandelt wird, ist zunehmend der individuellen Situation des Patienten und der Dynamik seiner Erkrankung verpflichtet. In naher Zukunft werden monoklonale Antikörper und Therapeutika aus neuen Substanzklassen die Behandlungsergebnisse deutlich verbessern.

Die eigentliche Herausforderung bei der Myelombehandlung ist in der heutigen Hämatologie der junge Patient. Wird das Erkrankungsalter analysiert, sind 2/3 der Patienten bei Diagnosestellung Multiples Myelom bereits jenseits des 65sten Lebensjahres. Jedoch charakterisiert nicht das Alter den "jungen Patienten". Was ist es dann?

Durch Einführung der "neuen" Substanzen (Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomid) und freie Verfügbarkeit der "neuen" Substanzen der 2. Generation Carfilzomib und Pomalidomid seit Mitte 2013 auch in Deutschland, konnte die Prognose für alle Patienten spürbar verbessert werden. Das mediane Gesamtüberleben bei den älteren Patienten liegt mindestens bei 56,4 Monaten (fast 5 Jahren in der VISTA Studie), das progressionsfreie Überleben bei 31 Monaten (1, 2). Bei den unter 70-jährigen Patienten, die sich einer Hochdosismelphalantherapie mit autologer Stammzelltransplantation unterziehen, ist das mediane progressionsfreie Überleben nach 7 Jahren noch nicht erreicht (Abb. 1), das mediane Überleben liegt also deutlich darüber (3). Bezugnehmend auf diese Daten wird es immer wahrscheinlicher, dass der Myelompatient, der in einem Alter von über 70 Jahren diagnostiziert und behandelt wird, nicht an der Tumorerkrankung verstirbt. Wir haben es zunehmend mit Patienten zu tun, die an einer (weiteren) chronischen Erkrankung z.B. einem Diabetes mellitus, einer arteriellen Hypertonie oder einer COPD leiden. Nicht so bei der anderen Gruppe der Erkrankten, den "jüngeren Patienten": diese versterben mit hoher Wahrscheinlichkeit gerade an ihrem Multiplen Myelom trotz der zur Verfügung stehenden Therapeutika und vielfältigen Möglichkeiten der Primär- und Rezidivbehandlungen.

Von dieser Sichtweise ausgehend, ist der "jüngere" Patient mit Multiplem Myelom der Patient, für den die Diagnosestellung eine wirkliche Lebensverkürzung nach sich zieht. Das sind gerade jene Patienten, die sich für intensive Therapiekonzepte, inklusive Hochdosistherapien mit Stammzelltransplantation qualifizieren.

 

Abb. 1: Gesamtüberleben in der GMMG HD4/HOVON64-Studie.
 

Die Primärtherapie

Nachdem die hohe Effizienz des ersten Proteasomeninhibitors Bortezomib und des IMiDs Lenalidomid in der Myelomtherapie in der späten Behandlung bewiesen war, wurden beide Substanzen rasch in die Primärtherapie eingeführt. Für Lenalidomid gilt das allerdings nur für die USA. Dabei ist heute das Maß der Wirksamkeit zunächst das Ansprechen, also eine wirksame Kontrolle der Erkrankung, das Erreichen einer kompletten Remission oder einer deutlichen Reduktion des Paraproteins im Sinne einer sehr guten oder partiellen Remission. Abbildung 2 zeigt die Fortschritte beim Ansprechen der Myelomerkrankung auf unterschiedliche Induktionsschemata in der Primärtherapie (4). In den vergangenen 5 Jahren hat sich dabei auch internatio-nal die 3er Kombination von Dexamethason mit Bortezomib (in Europa und Nordamerika) oder Lenalidomid (nur in Nordamerika) und einem Zytostatikum (meist Cyclophosphamid, aber auch Adriablastin oder Bendamustin) durchgesetzt. Allerdings empfehlen einige Autoren auch 4er Kombinationen mit Proteasomeninhibitor und IMiD, Zytostatikum und Dexamethason für die Erstlinientherapie mit dem Ziel einer möglichst "tiefen" Remission. Die Einführung einer 4. Substanz erhöht nach gegenwärtigem Stand der Analysen die Toxizität der Behandlung, führt jedoch nicht zu besseren Therapieergebnissen (5). Die Diskussion um die Intensität der Induktionsregime spiegelt zwei "philosophische" Grundpositionen der Behandlung des Multiplen Myeloms wider: soll eine möglichst "tiefe" komplette Remission (CR) erreicht werden oder "sparen" wir uns Medikamente und damit Therapieoptionen für die spätere Rezidivtherapie auf, denken wir also bereits bei Therapiebeginn an die Nach-Induktionstherapie, nennen wir sie eine "chronische" Therapie (6-8). Das Konzept einer Dauertherapie mit Beginn der Behandlung ist nach den in letzter Zeit publizierten guten Ergebnissen mit einer Hochdosismelphalantherapie und autologer Stammzelltransplantation für die hier angesprochene Patientengruppe der intensiveren, kurzzeitigen Therapie unterlegen (3, 8).

 

Abb. 2: Ansprechen auf Induktionsschemata in der Primärtherapie.
 

Autologe und allogene Stammzelltransplantation

In der Gruppe der jüngeren Patienten ist eine Konsolidierung oder der zweite Teil der Induktionstherapie mit der Hochdosismelphalantherapie und autologer Stammzelltransplantation unumstrittenes Behandlungselement. Die große Erfahrung mit dieser Therapiesequenz hat sie in den letzten mehr als 3 Jahrzehnten zu einem für den Patienten ungefährlichen und effizienten Baustein des Managements von an Myelom Erkrankten werden lassen. Dabei besteht inzwischen Konsens, dass 200 mg/m² Melphalan verteilt auf zwei aufeinander folgende Tage, appliziert wird. Bei Niereninsuffizienten oder bei anderen Kontraindikationen zum hochdosierten Melphalan wird eine Dosissenkung empfohlen.

Die Sammlung ausreichend vieler Stammzellen aus dem peripheren Blut der Patienten nach gewöhnlich 3 Induktionsblöcken einer 3er Kombination erfolgt heutzutage immer nach einer speziellen mobilisierenden Chemotherapie mit 2-4 g (absolut) Cyclophosphamid an einem Tag oder auf 2 Tage verteilt je nach eigenem Klinikstandard unter stationären Bedingungen oder nach einer Cyclophosphamid-basierten kombinierten Chemotherapie (z.B. CAD) und anschließender 5-tägiger Gabe von G-CSF 10 mg/kg. Selten erfolgt eine Mobilisierung ohne Chemotherapie nur mit G-CSF (steady state mobilisation). Ziel ist die Gewinnung von mindestens 3 Stammzelltransplantaten mit je 4x106 CD34-positiven Zellen. Voraussetzung für den Beginn der Mobilisierungstherapie und damit den Abschluss des ersten Teils der Induktionstherapie ist das Erreichen einer VGPR. Wenn nach 2 Zyklen der primären Induktionstherapie kein Abfall des Paraproteins festgestellt wird, sollte eine Umstellung auf ein alternatives Regime erwogen werden. Im Fall eines Versagens der Stammzellmobilisierung besteht die Möglichkeit der Wiederholung der Prozedur unter Hinzunahme von Plerixafor. Die Sammlung mehrerer Stammzelltransplantate eröffnet die Option einer Tandem- oder Doppeltransplantation innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach der ersten Melphalantherapie für die Patienten, die nach der ersten Transplantation nicht in kompletter Remission sind und deren Prognose sich dadurch verbessern lässt (3, 9). Außerdem können die kryokonservierten Stammzellen spätere Hochdosismelphalan-applikationen mit autologer Transplantation ermöglichen, die in der Rezidivtherapie Bestandteil einer erneuten Reinduktion sind. Der Vorteil späterer und wiederholter Melphalantherapien im Vergleich zu einer IMiD Dauertherapie wird gegenwärtig beispielsweise von der GMMG Studiengruppe in einer prospektiven randomisierten Studie unter Leitung des Heidelberger Zentrums geprüft (ReLapse-Protokoll) und ist für die Rekrutierung offen.

Zwar sind internationale Studien weiterhin zur Rekrutierung geöffnet, die die Hochdosismelphalantherapie nach einer kurzen Induktion im Vergleich zu einer Dauertherapie zum Beispiel mit Lenalidomid gefolgt von einer späteren (im Progress der Erkrankung) Hochdosismelphalantherapie prüfen. Allerdings konnte aktuell in 2 Studien gezeigt werden, dass die "schnelle" Hochdosismelphalantherapie prospektiv randomisiert und verglichen mit der Dauertherapie mit Melphalan/Prednisolon/Lenalidomid (MPR), beide gefolgt von einer Lenalidomid Erhaltungstherapie, überlegen ist: nach einem mittleren Follow-up von 45 Monaten war der Hochdosismelphalanarm dem MPR-Arm signifikant überlegen im progressionsfreien Überleben (PFS) (38 Monate gegen 26 Monate; p<0,001) (10). In der zweiten Studie wurde nach einer Lenalidomid/Dexamethason-Induktion randomisiert in einen Hochdosismelphalanarm oder einen Cyclophosphamid/Lenalidomid/Dexamethason-Arm. In einer zweiten Randomisierung wurde eine Lenalidomiderhaltungs- mit einer Lenalidomid/Prednisonlon Erhaltungstherapie verglichen: auch hier konnte die signifikante Überlegenheit der Hochdosistherapie gezeigt werden (PFS nach 2 Jahren 71% gegenüber 61%; p<0,001) (11).

Die mit einer Nachbeobachtung von 7 Jahren vorliegenden Ergebnisse der GMMG HD4/Hovon65-Studie belegen eine wirkliche Verbesserung der Behandlung im Vergleich mit früheren Studien: das mediane Überleben ist in der Gruppe, die mit Bortezomib/Adriablastin/Dexamethason, Hochdosismelphalan und 2 Jahre Bortezomib in der Erhaltungstherapie behandelt wurde, noch nicht erreicht (3). Dies ist ein bedeutender Gewinn für die Lebensdauer der jüngeren Myelompatienten.

Somit ist es zum gegenwärtigen Zeitpunkt auch unter Verwendung der „neuen“ Substanzen unzweifelhaft, dass alle Patienten, bei denen keine Kontraindikationen von Seiten der Komorbiditäten (Herz, Lunge, Leber, Darm), die die Hochdosistherapie zu einem vitalen Risiko werden lassen können, bestehen, diese auch erhalten. In den USA wurde dabei jegliche Altersbegrenzung aufgehoben. In den beiden deutschen Studiengruppen werden in der DSMM Patienten bis 65 Jahre transplantiert, in der GMMG bis einschließlich 70 Jahre.

In einer kürzlich publizierten Metaanalyse wurden Studien, die eine Transplantation von Stammzellen von einem allogenen Spender nach einer Hochdosistherapie als Behandlungsschritt vorsahen, analysiert. Dabei konnten keine signifikanten Vorteile für eine Therapie gezeigt werden, die eine autologe Transplantation gefolgt von einer allogenen Transplantation (auto/allo Konzept) mit einer zweimaligen Tandemtransplantation (auto/auto Konzept) verglich (12). Das gilt sowohl für das PFS als auch für das Gesamtüberleben. Allerdings konnte in der jüngst mit 8-jährigem Follow-up publizierten EBMT-Studie für das PFS signifikant bei 12% gegen 18%, für das Gesamtüberleben signifikant bei 36% und 49% ein Unterschied zugunsten der allogenen Transplantation nachgewiesen werden (14). Bei Auswertung der Daten der allogenen Transplantation mit konventioneller Konditionierung (z.B. 12 Gy Ganzkörperbestrahlung und 120 mg/kg Cyclophosphamid) wird aufgrund der bei 50% liegenden Therapie assoziierten Mortalität, diese nicht empfohlen. Der Stellenwert der Transplantation nach Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC), wie sie in allen neueren Publikationen beschrieben wird, bleibt somit offen (myeloablativ mit reduziertem Melphalan/Fludarabin, oder Treosulfan oder Busulfan in Kombination mit Fludarabin/ATG oder nicht myeloablativ mit 2 Gy Ganzkörperbestrahlung) (12-14).

In Deutschland prüft gegenwärtig die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) die Bedeutung der allogenen Transplantation als 2. (Tandem-) Transplantation bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Krankheitsprogress bei vorhandenem HLA identischen Spender (10 von 10 Antigene); die Studie ist offen zur Rekrutierung. Eine Hamburger Studie mit ähnlichem Design hat die Rekrutierung beendet; auf die Auswertung wird mit Spannung gewartet. Es schließt sich aber eine Reihe von Fragen an, insbesondere wird die Definition von „Risiko“ für einen raschen Krankheitsprogress und ein kürzeres Überleben noch unterschiedlich formuliert. Sicher gilt ein Verlust des  Chromosoms 17 oder zumindest seines kurzen (p) Armes als solcher Risikofaktor. Internatio-nal sind weiterhin die Translokationen t(4;14), t(14;16) und der Zugewinn am Chromosom 1 determinierend für einen schlechten Verlauf der Erkrankung (15, 16). Andere Risikofaktoren wie extramedullärer Befall, LDH, Plasmazellleukämie, aberranter Phänotyp oder Typ des Multiplen Myeloms werden zwar von verschiedenen Gruppen als Risikofaktoren definiert, sind aber nicht allgemein anerkannt. Eindrucksvoll konnte die GMMG in diesem Zusammenhang belegen, dass eine Bortezomib-haltige Primärtherapie den bisherigen Risikofaktor Niereninsuffizienz vollständig überwindet (17).

Es herrscht ein allgemeiner Konsens, dass allogene Stammzelltransplantationen bei Patienten mit Multiplem Myelom nur im Rahmen von Studien erfolgen sollen, da der Stellenwert dieser Therapie nicht geklärt ist und es sich um eine experimentelle Behandlungsform handelt. In der Diskussion um die allogene Transplantation bei Myelompatienten gibt es dabei das Argument der therapeutisch wirksamen Graft-versus-Myelom-Reaktion, die man als qualitativ andere Behandlungsoption gerade jungen Patienten nicht vorenthalten darf. Diese geht jedoch mit dem Risiko einer unvorhersehbaren, vielleicht lebensbedrohlichen GVHD einher. Es gibt zudem die Meinung, dass ein neues, gesundes Knochenmark bessere Optionen für die spätere Rezidivtherapie eröffnet, deren Grundlage eine effiziente Hämatopoese ist; eine bei einzelnen Patienten nicht zu vernachlässigende Tatsache. Wie die Daten der Heidelberger Studiengruppe ebenso wie die Daten der Studien, in denen die allogene Transplantation geprüft wurde, zeigen, ist das Langzeitüberlebenden allerdings identisch: es gibt mit und ohne allogene Stammzelltransplantation offensichtlich eine Gruppe von Patienten, die 10, 15 und mehr Jahre nach Therapiebeginn ohne Krankheitsprogression leben.

In Deutschland gibt es kein einheitliches Vorgehen der Transplantationszentren hinsichtlich Indikation, Zeitpunkt und Konditionierung für Patienten, die sich mit Multiplen Myelom einer allogenen Transplantation unterziehen.

Somit bleiben in dieser Frage verschiedene Aspekte ungeklärt und die noch offene Bedeutung der allogenen Transplantation beim Multiplen Myelom besteht fort. Mögliche experimentelle Therapieansätze wie neue Konditionierungen, ein MRD (minimal residual disease)-getriggerter Einsatz von Spenderlymphozyten nach Transplantation oder einer IMiD-Erhaltung sollten weiter in Studien untersucht werden.

Die Erhaltungstherapie

Nach der Präsentation einer Metaanalyse der 3 publizierten Studien zur Maintenance mit Lenalidomid nach Primärtherapie mit und ohne Hochdosismelphalan auf dem letzten Meeting der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie und der Analyse der IFM05-02-Daten hinsichtlich der Effektivität der Rezidivtherapie und Prognose der Patienten, die eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie bekommen hatten, scheint eine eindeutige Empfehlung, wie sie teilweise in den letzten Jahren - aufgrund insbesondere der Daten der CALGB-Studie - bereits gegeben wurde, nicht mehr aktuell. In der französischen Studie kehrt sich das unter Lenalidomid Erhaltung signifikant verbesserte PFS in ein schlechteres in der Rezidivtherapie um. Das erklärt, dass es keinen Unterschied im Gesamt-überleben beider Randomisierungsarme gibt (2, 18).

Die Rolle des Thalidomids in der Erhaltungstherapie wurde in 5 randomisierten Studien untersucht. Immer wurde ein verbessertes PFS, teilweise auch ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben nachgewiesen; jedoch beschrieb Ludwig hier den gleichen Effekt, wie Attal ihn in der IFM05-02-Studie nachweist: die Rezidivtherapie nach einer IMiD-Erhaltung ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert (18, 19).

Nach Lenalidomid treten mit erhöhter Inzidenz hämatologische und nicht hämatologische Zweitneoplasien auf. Allerdings bleibt dies aufgrund der niedrigen absoluten Zahl dieser Tumorerkrankungen in Relation zum Progress des Myeloms ohne Einfluss auf die Prognose der Patienten. Trotzdem ist in der Zusammenschau die Erhaltung mit einem IMiD aktuell nicht Bestandteil der Standardtherapie. Die Frage wird weiterhin in verschiedenen Studien geprüft.

Eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib war in einigen Studien für Patientengruppen von Vorteil. In der GMMG HD4/HOVON65-Studie konnte im Arm der Patienten, die eine Bortezomib-haltige Primär- und Erhaltungstherapie bekommen hatten, der schlechte Einfluss o.g. zytogenetischer Risikofaktoren überwunden werden (20). Aktuelle nationale oder internationale Empfehlungen gibt es für eine Bortezomib-Erhaltungstherapie nicht.

Die Konsolidierungstherapie

In Anlehnung an den Behandlungsalgorithmus bei akuten Leukämien ist der Begriff der Konsolidierung bei der Myelomtherapie eingeführt worden. Er findet Anwendung für eine kurze Behandlungsetappe nach Erreichen einer CR oder nach der Hochdosistherapie und hat zum Ziel, entweder die Tiefe des Ansprechens zu verbessern (eine VGPR in eine CR zu verwandeln) oder eine CR zu konsolidieren, also zu festigen. Aktuell werden in Studien höher dosierte IMiD-Blöcke (GMMG MM5) oder Kombinationen aus Lenalidomid und Bortezomib in der Konsolidierung (Protokoll EMN2) geprüft. Zytostatika werden aufgrund ihrer Ineffektivität und Toxizität nicht empfohlen, bleiben aber Bestandteil einiger Therapieprotokolle, insbesondere bei der "total therapy" von Prof. Bart Barlogie.

Die Rezidivtherapie

Zu den Besonderheiten der Rezidivtherapie bei jüngeren Patienten zählt der Wiedereinsatz von Hochdosismelphalan bei erneutem Auftreten der Erkrankung. Der Stellenwert einer wiederholten Hochdosismelphalantherapie wird aktuell in Studien auch in Deutschland geprüft (s.o.). Eine Intergroup-Studie der DSMM und der GMMG zur Beurteilung der allogenen Stammzelltransplantation im Rezidiv nach einer Carfilzomib haltigen Reinduktion ist in Vorbereitung.

Die Rezidivtherapie bei jüngeren Patienten unterscheidet sich ansonsten nicht von der bei anderen Patientengruppen und wird eher an den individuellen Verlauf und die Konditionen des Patienten angepasst (siehe weitere Publikationen).

Zusammenfassung und Ausblick

Die Therapie der jüngeren Patienten mit Multiplem Myelom steht vor der großen Herausforderung, eine Progression der Erkrankung hinauszuschieben und das Überleben zu verlängern, in unserer Vorstellung und im Interesse der jungen Patienten so weit, dass das Multiple Myelom nicht mehr eine zum Tode führende Tumorerkrankung sein wird. Gegenwärtig bahnt sich ein neuer qualitativer Sprung in der Therapie an: in den nächsten Jahren werden monoklonale Antikörper eine bedeutende Rolle in der Behandlung spielen. Sie werden ergänzt werden durch Vertreter neuer Substanzklassen wie der HistonDeacetylase-Inhibitoren oder demethylierender Substanzen, die jetzt noch keinen Stellenwert in der Myelombehandlung haben. Eine ganze Reihe von wenig toxischen, wirkungsvollen, teilweise oralen Proteasomeninhibitoren ist in der klinischen Entwicklung und wird zur Modifizierung der Standardinduktion beitragen.

Der gegenwärtige Behandlungsablauf mit einer Chemotherapie-haltigen Induktion und der autologen Stammzelltransplantation nach hochdosiertem Melphalan wird weiterhin Bestand haben, wobei mit dem besseren Verstehen der Verschiedenheit der Myelom-erkrankung beim einzelnen Patienten eine Individualisierung der Therapie einhergehen wird. Die Entschlüsselung der genetischen Besonderheiten der Myelom- und Knochenmarkstromazellen wird hierzu den Schlüssel liefern.


 

 

PD Dr. Igor-Wolfgang Blau

Charité Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Augustenburgerplatz 1
13353 Berlin

Tel.: 030 450 565 225 / 513 512 / -513 511
E-Mail: igor.blau@charite.de



Abstract

I. W. Blau, Leitender Oberarzt Allogene Stammzelltransplantation, Charité Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Berlin

Cure is the new challenge in the therapy of Multiple Myeloma in younger Patients. Through the introduction of new substances, prognosis has significantly increased for all patients in the last decade. In younger patients an induction therapy consisting of a new drug, chemotherapeutics and dexamethason, followed by autologous SCT has become the standard of care. If only a partial remission was achieved, then a second autologous SCT is recommended (or an allogeneic SCT within a study protocol). Maintenance or further consolidation therapy concepts are currently being evaluated. Therapy in the relapse setting, is influenced by individual patient characteristics and genetics of the disease. Monoclonal antibodies and other new classes of substances will further increase the efficacy of treatment in the near future.

Keywords: Multiple Myeloma, younger patients, new substances



Literaturhinweise:

(1) San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Persistent overall survival benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2013; 31(4):448-55.
(2) Palumbo A, Hajek R, Delforge M et al; MM-015 Investigators. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366(19):1759-69.
(3) Sonneveld P, Scheid C, van der Holt B et al. Bortezomib Induction and Maintenance Treatment Improves Survival In Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma:Extended Follow-Up Of The HOVON-65/GMMG-HD4 Trial. Blood 2013; 122 (21), Abstr. 404.
(4) McCarthy PL, Hahn T. Strategies for induction, autologous hematopoietic stem cell transplantation, consolidation, and maintenance for transplantation-eligible multiple myeloma patients. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013; 2013:496-503.
(5) Kumar S, Flinn I, Richardson PG et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma. Blood 2012; 119(19):4375-82.
(6) Rajkumar SV, Gahrton G, Bergsagel PL. Approach to the treatment of multiple myeloma: a clash of philosophies. Blood 2011; 118(12):3205-3211.
(7) Palumbo A. Novel agents and the paradigm of continuous treatment in multiple myeloma. Leuk Res (2012)  36. (suppl 1):S1-S2.
(8) Moreau P and Giralt SA. Optimizing therapy for transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Leuk Res 36 2012; (suppl1):13-18.
(9) Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. InterGroupe Francophone du Myélome. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349(26):2495-502.
(10) Boccadoro M, Cavallo F, Gay F et al. Melphalan/prednisone/lenalidomide (MPR) versus high-dose melphalan and autologous transplantation (MEL200) plus lenalidomide maintenance or no maintenance in newly diagnosed multiple myeloma (MM) patients. J Clin Oncol 2013; 31(suppl): Abstr. 8509.
(11) Gay F, Hajek R, Diramondo F. Cyclophosphamide-lenalidomide-dexamethasone vs autologous transplant in newly diagnosed myeloma: a phase 3 trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013; 13(suppl1):40.
(12) Armeson KE, Hill EG, Costa LJ. Tandem autologous vs autologous plus reduced intensity allogeneic transplantation in the upfront management of multiple myeloma: meta-analysis of trials with biological assignment. Bone Marrow Transplant 2013; 48(4):562-7.
(13) Gahrton G, Iacobelli S, Björkstrand B et al. EBMT Chronic Malignancies Working Party Plasma Cell Disorders Subcommittee. Autologous/reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation vs autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM2000 study. Blood 2013; 121(25):5055-63.
(14) Schmidt-Hieber M, Blau IW, Trenschel R et al. Reduced-toxicity conditioning with fludarabine and treosulfan prior to allogeneic stem cell transplantation in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2007; 39(7):389-96.
(15) Engelhardt M, Terpos E, Kleber M et al. European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple  myeloma. European Myeloma Network. Haematologica 2014; 99(2):232-42.
(16) Ludwig H, Miguel JS, Dimopoulos MA et al. International Myeloma Working Group recommendations for global myeloma care. Leukemia. 2013 Oct 9. doi: 10.1038/leu 2013; 293 [Epub ahead of print].
(17) Scheid C, Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG et al. Bortezomib before and after autologous stem cell transplantation overcomes the negative prognostic impact of renal impairment in newly diagnosed multiple myeloma: a subgroup analysis from the HOVON-65/GMMG-HD4 trial. Haematologica 2014; 99(1):148-54.
(18) Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G et al. Lenalidomide Maintenance After Stem-Cell Transplantation For Multiple Myeloma: Follow-Up Analysis Of The IFM 2005-02 Trial. Blood 2013; 122(21), Abstr. 406.
(19) Ludwig H, Adam Z, Tóthová E et al. Thalidomide maintenance treatment increases progression-free but not overall survival in elderly patients with myeloma. Haematologica 2010; 95(9):1548-54.
(20) Neben K, Lokhorst HM, Jauch A et al. Administration of bortezomib before and after autologous stem cell transplantation improves outcome in multiple myeloma patients with deletion 17p. Blood 2012; 119(4):940-8.

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