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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. August 2003 Antikörper, neue Substanzen, aktuelle Therapieregime

Update ASCO 2003

Die 39. Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie entwickelt sich immer mehr zu einem Kongress der Superlative. Dieses Jahr hatten sich in Chicago vom 31. Mai bis 3. Juni über 26.000 Krebsspezialisten aus aller Welt versammelt, um neue Studienresultate zur Prävention und Behandlung von Tumorkrankheiten vorzustellen und auszuwerten. Mehr als 3.700 Abstracts fassen die in Chicago präsentierten Arbeiten zusammen. Gezielte molekulare Behandlungsansätze standen im Mittelpunkt der Betrachtung, darüber hinaus wurden aber auch intensiv neue Studienkombinationen untersucht. Es zeigte sich, dass wichtige Fortschritte erreicht werden konnten – auch wenn vielleicht der ganz große Durchbruch fehlt, so zeigen die Entwicklungen doch wesentliche Schritte in die richtige Richtung auf.
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Das Motto des Kongresses lautete: „Commitment – Care – Compassion. Honoring People With Cancer.” Damit soll eine Würdigung erfolgen, denn die Betroffenen selbst leisten einen wichtigen Beitrag zum Fortschritt in der Onkologie. Viele beteiligen sich an klinischen Studien und engagieren sich in der Öffentlichkeit für eine weitere Verbesserung der Lebensbedingungen von Krebspatienten. „Nur wenn Ärzte und Patienten zusammen an einem Strang ziehen, werden wir letztendlich Erfolge erringen“, betonte ASCO-Präsident Prof. Paul Bunn vom Colorado Cancer Center in Denver.

Fortgeschrittenes Kolonkarzinom:

Antikörper hungert Tumor aus
Für die Onkologie stellen Rezeptoren aus der Familie des Epidermalen-Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) wie z. B. der EGFR selbst und die verwandten erbB-Rezeptoren eine Gruppe interessanter Moleküle dar, da eine vermehrte Expression in vielen Fällen mit erhöhtem Malignitätsgrad der Tumoren einhergeht. Antiangiogenetische Prinzipien versuchen, diese Rezeptoren so zu beeinflussen, dass Tumorwachstum bzw. Entwicklung des Tumors beeinflusst werden können. Auf dem ASCO wurde von der Arbeitsgruppe von Hurwitz et al. eine randomisierte Phase-III-Studie vorgestellt, in der der Antikörper Bevacizumab (rh-hu-Anti-VEGF-Antikörper, Avastin™) zusammen mit 5-FU und Irinotecan in der First-Line-Therapie des Kolonkarzinomes eingesetzt wurde (ASCO-Abstract 3646).

Länger Überleben durch Bevacizumab
In der randomisierten Multizenterstudie erhielten über 800 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom entweder die Standard-Chemotherapie aus Irinotecan, 5-Fluorouracil und Leucovorin (IFL) oder zusätzlich zu dieser Kombination noch den monoklonalen Antikörper Bevacizumab.
Im Endpunkt der Studie zeigte sich ein hoch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Studienarmen, erläuterte Dr. Herbert Hurwitz, Duke University Medical Center, Durham, USA. In der Patientengruppe unter IFL plus Bevacizumab lag das mediane Überleben bei 20,3 Monaten, im Kontrollarm dagegen bei 15,6 Monaten (p = 0,00003). Auch hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und der Tumor-Ansprechrate ergaben sich signifikante Unterschiede zu Gunsten der Kombinationstherapie mit Bevacizumab. Auf Grund dieser Resultate gehen die Experte davon aus, dass Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom nicht nur von der Integration der Angiogenesehemmung in die antineoplastische Therapie profitieren, sondern dass dieses Ergebnis auch Einfluss auf die Standardtherapie des Kolonkarzinomes haben wird. 0

BOND-Studie: Cetuximab vs. Cetuximab + Irinotecan
Bevacizumab blieb nicht der einzige Antikörper, der beim ASCO für Aufsehen sorgte, auch Cetuximab (Erbitux™), ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen den epidermal growth receptor (EGFR), zeigte in Studien seine Wirksamkeit. Im Rahmen der BOND-Studie (Bowel Oncology With Cetuximab Antibody) wurde Cetuximab als Monotherapie im Vergleich mit der Kombinationstherapie Cetuximab + Irinotecan bei 329 Patienten mit EGFR-positivem me-tastasierendem Darmkrebs geprüft, bei denen die klassische Chemotherapie nicht mehr angesprochen hatte (ASCO-Abstract 1012). Zwei Drittel der Patienten erhielten Cetuximab + Irinotecan, ein Drittel erhielt Cetuximab allein.
Die Ergebnisse dieser europaweiten klinischen Studie zeigen, dass sich im Verlauf der Studie bei 22,9% der Patienten das weitere Voranschreiten der Erkrankung um mehr als vier Monate verzögerte. Außerdem bildete sich der Tumor um mehr als 50% zurück. Bei der Hälfte aller Patienten wurde mindestens eine Stabilisierung oder eine Verbesserung des Zustandes erzielt. Nach den Ergebnissen der BOND-Studie beträgt die Gesamt-Ansprechrate bei Monotherapie mit Cetuximab 11%, während sie sich in Kombination mit Irinotecan im Vergleich zur Monotherapie statistisch signifikant auf 22,9% verbessert. Die Studie belegt, dass Patienten auch dann von der Kombination Cetuximab + Irinotecan profitieren, wenn sie zuvor auf Irinotecan alleine nicht mehr angesprochen hatten. Die mittlere Überlebenszeit der Patienten, die sich durchweg im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befanden, betrug 8,6 Monate. Nach einem Jahr war etwa ein Drittel der 329 Patienten, die an der Studie teilnahmen, noch am Leben. An antikörperassoziierten höhergradigen Nebenwirkungen traten selten allergische Reaktionen (3,5%) und häufig eine für diese Therapien typische akneforme Hautreaktion auf, die selten (5%) höhergradig war und mit einem besseren Ansprechen auf die Therapie korrelierte. „Angesichts der Tatsache, dass die Standard-Chemotherapie bei allen Patienten in der BOND-Studie bereits versagt hatte, sind dies absolut bemerkenswerte Ergebnisse – vor allem, wenn man sich vor Augen führt, wie schwierig Darmkrebs im fortgeschrittenen Stadium zu behandeln ist“, betonte Prof. David Cunningham, vom Royal Marsden Hospital in London und leitender Prüfarzt der Studie. Cunningham zeigte sich überzeugt, dass diese Ergebnisse den therapeutischen Standard bei der Behandlung von Darmkrebspatienten än-dern werden, deren Erkrankung trotz klassischer Chemotherapie weiter voranschreitet.

Reduktion des Rezidivrisikos durch Oxaliplatin
Dass die Entwicklung beim Kolonkarzinom wesentlich voranschreitet, zeigen nicht nur die Antikörperstudien, sondern auch die Ergebnisse des MOSAIC-Trials. In dieser Interimsanalyse der randomisierten Phase-III-Studie von De Gramont et al., (ASCO-Abstract 1015), konnte belegt werden, dass die Behandlung mit FOLFOX4 eine 24%-ige Reduktion des Rezidivrisikos nach 3 Jahren in den Stadien II und III des Kolonkarzinoms bewirkt. Insgesamt wurden 2.248 Patienten in diese Studie eingeschlossen (40% Stadium II, 60% Stadium III). Die Patienten erhielten entweder LV5FU2 (Folinsäure 200 mg/m2, 5-FU 400 mg/m2 Bolus gefolgt von 600 mg/m2 5-FU als 22h-Infusion an Tag 1 und 2) oder FOLFOX 4 (LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m2 d1) für 6 Monate. Nach 3 Jahren lag das krankheitsfreie Überleben (DFS) in der LV5FU2-Gruppe bei 72,3%, in der FOLFOX-Gruppe bei 77,8% (Stadium II/III; p<0.001). Die Therapie erwies sich als machbar, allerdings hatten nach 12 Monaten noch 1% der FOLFOX-Patienten eine Grad-3-Neuropathie (Symptomfreiheit 47%). Die meiane Nachbeobachtungszeit dieser Interimsanalyse liegt momentan bei 37 Monaten. Überlebensdaten liegen nach der jetzigen Follow-up-Zeit noch nicht vor.

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom:
Adjuvante Chemotherapie
Als erste umfangreiche internationale Studie konnte die IALT-Studie (International Adjuvant Lung Cancer Trial) nachweisen, dass die adjuvante Chemotherapie nach vollständiger Resektion bei Patienten mit einem NSCLC im Stadium I bis III die Überlebenszeit signifikant verbessert. Dieser Effekt konnte unabhängig vom Stadium der Erkrankung, Lymphknotenbefall und zusätzlicher Strahlentherapie erzielt werden. In dieser Studie wurden die Patienten nach der Operation mit drei bis vier Chemotherapie-Zyklen behandelt. Die Chemotherapie bestand aus Cisplatin sowie entweder Etoposid oder einem Vincaalkaloid. Das 5-Jahres-Überleben lag mit adjuvanter Chemotherapie 5% höher (45% gegenüber 40% nur mit Operation, Unterschied statistisch signifikant).
Die 5%-ige Verbesserung des 5-Jahres-Überlebens rechtfertigt nach Ansicht der Experten die neue Empfehlung, nach der Operation eine adjuvante Chemotherapie anzuschließen. Studienleiter Thierry Le Chevalier, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankreich, betonte anlässlich der Präsentation der Studie: „Auf Grund dieser Resultate empfehlen wir, eine Chemotherapie nach einer Operation beim NSCLC anzuschließen. Von derzeit laufenden klinischen Studien mit neueren Zytostatika in der adjuvanten Situation wie beispielsweise Gemcitabin oder auch Docetaxel versprechen wir uns noch besser verträgliche und möglicherweise auch stärker wirksame Behandlungsalternativen.“ 1

Pemetrexed – neue Therapiealternative in der Second-Line-Therapie
In einer direkten Vergleichsstudie zwischen Pemetrexed (AlimtaTM) und Docetaxel bei Patienten mit rezivierendem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) zeigte sich unter Pemetrexed eine vergleichbar gute Wirksamkeit bei signifikant weniger Nebenwirkungen. Dies zeigen die Ergebnisse der größten Phase-III-Studie, die jemals für die Second-Line-Therapie des NSCLC durchgeführt wurde (ASCO-Abstract 2503). Die präsentierten Daten basieren auf einer weltweiten Studie mit 571 Patienten mit einem rezidivierenden NSCLC, die eine Zweitlinientherapie nach vorangegangener Chemotherapie erhielten. Von diesen Patienten erhielten 283 nach der Randomisierung eine Behandlung mit Docetaxel 75 mg/m2 als einstündige Infusion. Die übrigen 288 Patienten wurden mit Pemetrexed behandelt. Dazu erhielten sie 500 mg/m2 des neuen multi-targeted Antifolates als 10minütige Infusion am ersten Therapietag des dreiwöchigen Zyklus sowie eine Supplementierung mit Vitamin B12 und Folsäure.
Die Ansprechraten betrugen 9,1% mit Pemetrexed und 8,8% mit Docetaxel (statistisch nicht signifikant). Auch der Anteil stabiler Erkrankungen war mit 46% in beiden Gruppen vergleichbar. Die mediane Überlebensdauer, der primäre Endpunkt der Studie, erwies sich ebenfalls in beiden Studiengruppen als ähnlich. Die Patienten unter Pemetrexed zeigten eine mediane Überlebensdauer von 8,3 Monaten. Die mediane Überlebenszeit der Docetaxel-Patienten betrug in dieser Studie 7,9 Monate. In beiden Studienarmen konnte eine 1-Jahresüberlebensrate von 29% verzeichnet werden. In dieser größten Studie zur Zweitlinientherapie des NSCLC zeigten sich jedoch deutliche Unterschiede zwischen beiden verwendeten Substanzen: Diese betrafen sowohl die hämatologischen als auch nicht-hämatologischen Nebenwirkungen. Bis auf eine klinisch nicht bedeutsame und reversible Transaminasenerhöhung in der Pemetrexed-Gruppe (1,9% versus 0%) wurden mit dem Taxan durchweg höhere Toxizitäten beobachtet.
„Die Daten unserer Studie zeigen, dass eine Chemotherapie als Second-Line-Therapie auch beim fortgeschrittenen NSCLC sinnvoll ist, denn die Patienten profitieren mit einem verlängertem Überleben“, sagte Studienleiter Professor Nasser Hanna, Krebsinstitut der Universität Indiana, USA 2

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom:
Carboplatin und Paclitaxel ist Standard in der First-Line-Therapie
Erstmalig wurden auf dem ASCO die Ergebnisse der ICON 4/AGO Ovar 2.2 Intergroup Studie präsentiert (ASCO-Abstract 1794). Im Rahmen dieser randomisierten, multizentrischen Untersuchung wurde die Effektivität einer Kombinationstherapie aus Carboplatin/ Paclitaxel im Vergleich zur Carboplatin-Monotherapie bei insgesamt 802 Pa-tientinnen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom in der Second-Line-Therapie untersucht. Dabei zeigte sich ein deutlicher Vorteil für die Kombinationstherapie: Signifikant konnte sowohl das progressionsfreie Überleben nach einem Jahr als auch das Gesamtüberleben durch die platinbasierte Paclitaxel-Therapie gesteigert werden.
In die ICON-4 Studie (4th International Collaborative Ovarian Neoplasm Study/AGO Ovar 2.2 Intergroup Studie) erhielten Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom und einem Rezidiv innerhalb des ersten halben Jahres nach Erstbehandlung eine Kombination aus 175 mg/m2 oder 185 mg/m2 Paclitaxel und Carboplatin in einer Dosis von mindestens AUC 5 oder nur eine Carboplatin-Monotherapie. Das progressionsfreie Überleben betrug nach einem Jahr 40% im Monotherapie-Arm und 50% in der Kombinations-Gruppe. Damit konnte ein signifikanter Vorteil von immerhin 10% erreicht werden (p < 0,001). Im Gesamtüberleben nach 2 Jahren zeigte sich ebenfalls ein deutlicher Benefit für die Patientinnen der unter Kombinationstherapie (57 vs. 50%, p = 0,023). Die Therapie erwies sich in beiden Gruppen als verträglich, wobei die hämotologischen Nebenwirkungen in der Paclitaxel-Gruppe nur 29% im Gegensatz zu 46% in der Platin-Monotherapie betrugen. Prof. Jonathan Lederman, Mitglied der Studiengruppe vom Medical Research Council in London, verwies darauf, dass die Effektivitätsvorteile für die Paclitaxel-Kombinationstherapie konsistent in allen Subgruppen waren und durch Alter, Performance-Status u. ä. nicht beeinflusst wurden. Lederman betonte abschließend: „Der deutliche Überlebensvorteil spricht eindeutig für die Kombination aus Paclitaxel und Carboplatin bei Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom.“

Mammakarzinom:
Mamma-Screening mit MRI heiß diskutiert
Die Magnetresonanz-Untersuchungen (MRI) zum Screening von Frauen mit Brustkrebs erwiesen sich auch beim ASCO als heißes Diskussionsthema. Kritisiert wurde von den US-Kollegen, dass die Sensitivität des Brust-MRI zwar hervorragend ist, es aber bei der Spezifität noch hapert. Dabei wurde insbesondere auf eine Untersuchung vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, verwiesen. Dr. Mark Robson führte dazu bei 54 Frauen mit BRCA-Mutationen eine Studie zur Brustkrebs-Früherkennung durch. Zusätzlich zu den üblichen mammographischen Kontrollen wurden MRI-Untersuchungen mit Kontrastmittelverstärkung durchgeführt (97 Screening-MRIs und 28 Intervall-MRIs nach 6 Monaten, wenn im MRI ein leicht abnormer Befund vorlag). Nach insgesamt 21 MRI-Untersuchungen wurden Biopsien vorgenommen, aber nur in den genannten drei Fällen resultierte eine Krebsdiagnose. Es muss also mit einem beträchtlichen Anteil falsch positiver Untersuchungsbefunde gerechnet werden, die weitere Abklärungen erforderlich machen und sich psychisch sehr belastend auswirken können, so Robson.
Dagegen berichtete Dr. Christiane Kuhl, Radiologische Universitätsklinik, Bonn, über Ergebnisse einer prospektiven Studie, an der sich 462 Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko beteiligten (nachgewiesene oder anamnestisch vermutete BRCA-Mutationen). In jährlichen Abständen wurden die Frauen genauestens kontrolliert (klinische Brustuntersuchung, Mammographie, hochauflösende Ultraschalluntersuchung der Brust, MRI). Im Laufe von 5 Jahren wurden bei 45 Frauen insgesamt 51 Mammakarzinome entdeckt. Da das MRI mit Kontrastmittelverstärkung sich als weitaus sensitivste Untersuchungsmethode darstellte, plädierte Kuhl dafür, Frauen mit hohem Brustkrebsrisko nicht mammographisch, sondern allein mittels MRI zu kontrollieren. 3

Genexpressions-Profil korreliert mit Behandlungserfolg
Mittels Untersuchung des Gen-Expressionsprofils der Tumorzellen gelang es jetzt, das komplette pathologische An-sprechen auf ein häufig gebrauchtes präoperatives Chemotherapie-Schema (Paclitaxel wöchentlich, gefolgt von 5- Fluorouracil/Doxorubicin/Cyclophospa-mid = T-FAC) in 3 von 4 Fällen korrekt vorauszusagen (ASCO-Abstract 1). Die Spezifität der genetischen Testung betrug 93%, die Sensitivität 50%, denn 3 der 6 kompletten pathologischen Behandlungserfolge waren nicht voraussagbar. Diese Zahlen sollten natürlich noch in weiteren großen Studien bestätigt werden, aber immerhin würde mit diesen Resultaten einen neue Richtung vorgegeben, so Prof. Dr. Lajos Pusztai, vom M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

Signifikant länger krankheitsfrei durch die Kombination Docetaxel/Gemcitabin
Unter der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel kann eine signifikant höhere Ansprechrate sowie geringere Krankheitsprogression als unter alleiniger Gabe von Paclitaxel erzielt werden. Joyce O‘Shaughnessy vom Baylor Sammons Breast Center in Dallas, Texas, stellte die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie auf dem Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vor (ASCO-Abstract 25). Da die nicht hämatologische Toxizität gleich blieb und die Zunahme der hämatologischen Toxizität ohne klinische Relevanz war, konnte der therapeutische Index erhöht werden.

Frauen profitieren von Kombination
Insgesamt wurden 529 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs in die Un-tersuchung einbezogen. Nahezu alle Patientinnen (96%) waren mit Anthrazyklinen adjuvant oder neoadjuvant vorbehandelt. Über 70% der Patientinnen wiesen viszerale Metastasen auf und über 75% litten unter mindestens zwei verschiedenen Metastasierungslokalisationen. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 5,4 Monate für die Gemicitabin-Kombination und 3,5 Monate im Paclitaxel-Arm. Der Unterschied war statistisch signifikant (p=0,0013). Mehr als die Hälfte aller Patientinnen lebte nach 6 Monaten noch. Die Ansprechrate erwies sich ebenfalls als statistisch signifikant besser im Kombinations-Arm (39,3% vs. 25,6%, p= 0.0007).

Chronisch Myeloische Leukämie:
Imatinib ist effektiv und sicher
Hensley et al. werteten die Daten fast 7.000 CML Patienten aus (ASCO- Abstract: 2328). Davon befanden sich 3.632 Patienten in der chronischen Phase (CP), 2201 in akzelerierter Phase (AP) sowie 784 in der Blastenkrise (BC). Alle Patienten waren entweder hämatologisch oder zytogenetisch refraktär oder resistent gegen Interferon, oder tolerierten Interferon nicht. Mit 1-Jahres-Überlebensraten von über 95% bei Patienten mit chronischer Phase, und über 80% bei Patienten mit akzelerierter Phase, und immerhin noch 30% mit Blastenkrise bestätigt diese große Beobachtungsstudie die gute Wirksamkeit und Sicherheit von Imatinib bei CML.

Bettina Reich, Hamburg


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