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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. September 2008 Chirurgische Resektion und adjuvante Therapiestrategien beim Pankreaskarzinom

C. J. Bruns1, H.Seeliger1, S. Böck2, V. Heinemann2, K.-W. Jauch1. 1Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum Großhadern, LMU München. 2Medizinische Klinik III, Klinikum Großhadern, LMU München.

Bedingt durch die Unmöglichkeit der Frühdiagnose, die Aggressivität der Erkrankung und die Ineffektivität der bisherigen systemischen Therapieansätze liegt die allgemeine 5-Jahres-Überlebensrate für exokrine Pankreasadenokarzinome nach wie vor lediglich bei 1-5%. Die kurative chirurgische Resektion im Sinne einer kompletten oder partiellen Pankreatikoduodenektomie ist nur bei 20% der Patienten möglich, davon liegt die R0-Resektions-Rate allerdings nur bei 10-50%. Das insgesamte 5-Jahres-Überleben dieser resezierten Patienten liegt dennoch nur bei 12 Monaten, da ein Großteil der Patienten trotz R0-Resektion eine Lymphangiosis carcinomatosa, eine Hämangiosis carcinomatosa oder eine Neuralscheideninfiltration haben, wodurch sich die Prognose signifikant verschlechtert [6]. Dennoch stellt bis heute die radikale chirugische Resektion eines Pankreaskarzinoms einschließlich der lokoregionären Lymphknotenstationen die einzige potentiell kurative Therapie dar. Allerdings erscheinen die erzielbaren 5- Jahres-Überlebensraten von 10-20% bei einer medianen Überlebenszeit von 18-25 Monaten trotz radikaler Operation immer noch enttäuschend [7,16]. Dabei sind in den letzten Jahren in der Pankreaschirurgie in ausgewiesenen Zentren deutliche Fortschritte hinsichtlich der perioperativen Morbiditäts- und Mortalitätsraten nachweisbar, auch die lokalen Resektabilitätsraten betragen bis zu 80% [5]. Da nur eine vollständige Resektion des Tumors im Gesunden zu akzeptablen Langzeitergebnissen führt, kommt der prä- bzw. intraoperativen Einschätzung der lokalen Resektabilität eine besonders hohe Bedeutung zu.
In den letzten Jahren konnte mehrfach gezeigt werden, dass eine hohe Fallzahl an Pankreaseingriffen pro Jahr mit einer signifikant erniedrigten Mortalitätsrate trotz höherer Resektionsquote einhergeht im Vergleich zu Institutionen mit niedrigem Patientenaufkommen [1]. Diese Beobachtung und die Möglichkeit multimodaler Therapiestrategien im Rahmen von klinischen Studien unterstützt die Forderung, dass Patienten mit einem Pankreaskarzinom möglichst in hierfür erfahrenen Zentren behandelt werden.

Operabilität und Resektabilität
Entscheidend beim präoperativen work-up ist neben dem Ausschluss von Fernmetastasen die Beurteilung der lokalen Resektabilität. Die Interpretation der radiologischen Befunde erfordert eine enge Kooperation zwischen den in der Pankreaschirurgie erfahrenen Chirurgen und den Radiologen. Aus der Bildgebung sollten folgende wichtige Fragen zu beantworten sein: liegt eine Ummauerung der Pfortader, Vena mesenterica superior, Arteria mesenterica superior, des Truncus cöliacus oder der Arteria hepatica communis vor? Wie groß ist das Ausmaß der Ummauerung (encasement)? (Abb. 1, 2)

Auch wenn keine einstimmige Auffassung darüber besteht, inwieweit Pankreaskarzinome mit Gefäßinfiltration reseziert werden sollten oder nicht, bleibt immer zu bedenken, dass die Differenzierung zwischen einer echten Tumorinfiltration und einer inflammatorischen Adhäsion zu den oben genannten Gefäßen insbesondere nach stattgehabter Radiochemotherapie häufig erst intraoperativ festgestellt werden kann. Grundsätzlich kann ein Pfortadersegment mitreseziert und das Gefäß durch End-zu-End-Naht wieder rekonstruiert werden. Allerdings sollten solche erweiterten Resektionen – unter Umständen auch mit Resektion von Arteria mesenterica oder Segmenten der Arteria hepatica communis – auf Einzelfälle beschränkt bleiben und nur dann forciert werden, wenn dadurch eine R0-Resektion erreicht werden kann. Sie führen einerseits zu erhöhter Morbidität und Mortalität, andererseits bleiben sie in mehr als zwei Drittel der Fälle palliativ. 0 1

Eine ähnliche Situation stellt die präoperative Beurteilung der peripankreatischen Lymphknoten dar. Dabei kann als Beurteilungskriterium für den metastatischen Befall in der Bildgebung lediglich die Anzahl und Größe der Lymphknoten herangezogen werden. Die Folgen sind einerseits Unterschätzung des klinischen Stagings bei wohlmöglichem Vorliegen von Mikrometastasen und ebenso falsch positive Befunde beim Vorliegen reaktiver Lymphknotenvergrößerungen. Trotz kontroverser Datenlage sollte daher, sofern keine hämatogenen Fernmetastasen vorliegen, auch bei Befall lokaler Lymphknoten eine Tumorresektion vorgenommen werden. Untersuchungen von Hirata et al. haben eine verbesserte Prognose nach Resektion lymphknotenpositiver Patienten gezeigt, demgegenüber ergibt sich aus einer erweiterten Lymphknotendissektion (D3-Lymphadenektomie) gegenüber der Standard-Lymphadenektomie keine günstigere Prognose, lediglich eine höhere Morbidität [8].

Resektions- und Rekonstruktionsverfahren
Das klassische und standardmäßige Resektionsverfahren für das Pankreaskopfkarzinom stellt die partielle Duodenopankreatektomie (Operation nach Kausch-Whipple) dar. Bei dieser Operation wird die Bauchspeicheldrüse links der Vena portae/Vena mesenterica superior durchtrennt und der Pankreaskopf mit Processus uncinatus komplett entfernt. En-bloc mit dem Pankreaskopf werden das Duodenum, die Gallenblase, der Ductus choledochus sowie die distale Hälfte des Magens mit rechtsseitigem Omentum majus reseziert. Komplettiert wird der Eingriff durch die Dissektion der peripankreatischen Lymphknoten sowie der Lymphknoten im Ligamentum hepatoduodenale entlang der Arteria hepatica communis bis zum Truncus und präkaval. Nach verschiedenen Literaturberichten kann diese Lymphknotendissektion bei kleinen Karzinomen die Langzeitergebnisse verbessern. Die erweiterte Lymphknotendissektion führt nach den Ergebnissen von zwei randomisierten Studien nicht zu einer Prognoseverbesserung [13].

Bei sehr ausgedehnten Tumoren kann die Resektionsebene nach links über die Pfortaderebene hinaus erweitert werden, bis intraoperativ durch Schnellschnitt eine Tumorfreiheit am Pankreasabsetzungsrand erreicht ist. Die totale Duodenopankreatektomie ist allerdings nur selten bei den das gesamte Pankreas einnehmenden Tumoren (~3%) oder bei Doppelkarzinomen (< 1%) sowie gelegentlich aus technischen Gründen indiziert.

Die Rekonstruktion der Pankreasdrainage kann durch Anschluss des Pankreasrestes an das durch einen Mesokolon-transversum-Schlitz hochgezogene, durchtrennte Jejunum oder auch durch Anastomose des Pankreasrestes in den Magen erfolgen. Die Rekonstruktion des Gallengangsystems erfolgt durch Anschluss des Ductus hepaticus communis an die für die Pankreatojejunostomie hochgezogene Jejunalschlinge im Abstand von ca. 4-5 cm von der Pankreatojejuno-stomie entfernt oder – bei Anastomose des Pankreasrestes in den Magen – alleinig in das durch einen Mesokolon-transversum-Schlitz hochgezogene, durchtrennte Jejunum. Die Rekonstruktion der Magenpassage erfolgt antekolisch durch eine End-zu-Seit-Gastroenterostomie mit der von der Pankreas- und/oder Gallengangsanastomose herkommenden Jejunalschlinge ca. 40 cm entfernt vom Durchtritt durch das Mesokolon transversum. Am Fuß der Omegaschlinge erfolgt eine Seit-zu-Seit Braunsche Fußpunkt Anastomose, alternativ ist die Anlage einer Roux-Y-Schlinge.

Alternativ zum klassischen Whipple’schen Verfahren wurde die Pylorus-erhaltende partielle Duodenopankreatektomie nach Traverso-Longmire als operatives Verfahren beim Pankreaskopfkarzinom eingesetzt. Diese Technik unter Erhaltung des gesamten Magens einschließlich des Pylorus zeigte in einigen Studien funktionelle Vorteile und stellt insbesondere bei kleineren Tumoren eine Alternative dar [15]. Nach der gegenwärtigen Datenlage muss festgestellt werden, dass die Pylorus-erhaltende partielle Duodenopankreatektomie nach Traverso-Longmire hinsichtlich onkologischer Radikalität, postoperativer Morbidität und der Lebensqualität mit dem klassischen Whipple vergleichbar ist [17]. Die perioperative Letalität beträgt heute bei der partiellen Duodenopankreatektomie bzw. der Pylorus-erhaltenden partiellen Duodenopankreatektomie in erfahrenen Zentren weniger als 5%.

Die Pankreaslinksresektion mit Splenektomie wird bei Pankreaskarzinomen im Schwanz- und Korpusbereich durchgeführt. Da diese Tumore häufig erst sehr spät durch aufgetretene Schmerzen diagnostiziert werden, liegt zumeist bereits ein fortgeschrittenes Tumorstadium vor. Insgesamt sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung etwa 90% der Pankreaskorpus- und -kaudatumoren inoperabel [4].

Das Pankreas wird rechts der Vena portae abgesetzt und sollte en bloc mit der Milz entfernt werden. Wegen des lokal infiltrierenden Tumorwachstums müssen gelegentlich multiviszerale Resektionen, z.B. unter Einschluss von Magen und Kolon vorgenommen werden, um Tumorfreiheit zu erreichen. Im Rahmen der Pankreaslinksresektion werden sämtliche peripankreatischen Lymphknoten und zusammen mit der Milz die lienalen Lymphknoten entfernt. Die Resektionsfläche am Pankreas wird in der Regel mit resorbierbaren Nähten verschlossen, wobei der Pankreasgang gesondert aufgesucht und vernäht wird. Trotz radikaler Operation sind die Überlebensraten gegenüber Patienten mit Pankreaskopfkarzinomen schlechter und weisen 1- und 3-Jahres-Überlebensraten von nur 38% und 12% auf [4, 14].

Adjuvante Therapie nach potentiell kurativer Resektion beim Pankreaskarzinom
Die Häufigkeit postoperativer lokaler Rezidive liegt selbst nach R0-Resektion des Pankreaskarzinoms zwischen 50% und 86%. Ferner zeigen 80-95% der Patienten im Verlauf einen systemischen Progress (Fernmetastasen), wodurch die insgesamt sehr schlechte Prognose der Erkrankung auch nach kompletter Resektion des Primärtumors begründet ist. Ziel einer adjuvanten Therapie muss es sein, sowohl eine Verbesserung der lokalen Situation (Reduktion von Lokalrezidiven) als auch die Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens zu erreichen, im günstigsten Fall eine Metastasierung zu verhindern. Ein großes methodisches Problem der meisten durchgeführten Studien ist es, dass der Resektionsgrad (R0 oder R1) häufig nicht sicher definiert oder stratifiziert ist, so dass sowohl Patienten mit einer günstigeren Prognose nach R0-Resektion als auch nach einer R1-Resektion, die als wesentlich ungünstiger einzuschätzen ist, in die Untersuchungen eingebracht werden. Ferner müssen zur weiteren Stratifizierung histomorphologische Risikofaktoren benannt werden wie Grading, Lymphangiosis, Hämangiosis und Neuralscheideninfiltration, die zunehmend für die Prognose an Bedeutung gewinnen.

Die historisch gesehen erste Vergleichsstudie zur adjuvanten Therapie mit 43 randomisierten Patienten, die leider vorzeitig abgebrochen wurde, wurde von der Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) 1985 publiziert [9]. Postoperativ wurden die Patienten mit einer 5-FU basierten Radiochemotherapie (einschließlich einer sequenziellen „Erhaltungs-Chemotherapie“ mit 5-FU für 2 Jahre) behandelt oder aber der alleinigen Kontrolle unterzogen. Der trotz der geringen Fallzahl signifikante Überlebensvorteil (Medianes Überleben: 20 Monate vs. 10,9 Monate) führte zur Weiterverfolgung dieses multimodalen Ansatzes in einer Fülle von randomisierten und nicht-randomisierten Studien und zur allgemeinen Empfehlung dieses Vorgehens in den USA. In einer jüngeren Studie der EORTC mit 114 Patienten wurde der Vorteil nicht im gleichen Ausmaß, aber als statistisch nicht signifikanter Trend bestätigt [19, 20].

Zwei weitere randomisierte Studien mit nur begrenzter Fallzahl liegen zur adjuvanten Chemotherapie ohne Bestrahlung vor: In einer norwegischen Untersuchung zu FAM (5-FU, Mitomycin, Doxorubicin) vs. Kontrolle zeigte sich an einem Kollektiv von 47 Patienten zumindest vorübergehend ein signifikanter Überlebensvorteil. Eine jüngere japanische Studie mit Mitomycin/5-FU konnte bei 158 Patienten mit Pankreaskarzinom hingegen keinen Unterschied manifestieren. Jüngst wurden diese Studien mit denen von ESPAC 1 in einer Meta-Analyse zusammengefasst. Diese bestätigt erwartungsgemäß den grundsätzlichen Stellenwert der Chemotherapie mit einer geschätzten 25%igen Reduktion des Sterberisikos, doch blieb die Frage der optimalen Form der Chemotherapie offen, insbesondere bezüglich des Einsatzes neuerer Zytostatika [3].

Einen entscheidenden Durchbruch erbrachte konsequenterweise die im Jahre 2000 begonnene und 2005 erstmals publizierte deutsche multizentrische Studie zum Vergleich einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin gegen eine nicht weiter behandelte Kontrollgruppe (CONKO-001). Innerhalb von 6 Wochen nach der Operation wurden 368 Patienten nach Stratifikation bezüglich positivem Schnittrand, Tumorstadium und Lymphknotenbefall in die folgenden Therapiegruppen randomisiert: Behandlungsarm mit Gemcitabin in einer Dosis von 1 g/m² an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen über 6 Zyklen oder Kontrollarm ohne weitere Behandlung, aber mit vergleichbarer Nachsorge. Bezüglich Alter (62/61 J.), Primärtumorstadium T3/4 (86/86%) und N+ (71/73%) und R1-Resektion (19/16%) waren die Gruppen ausgeglichen. Nach Beobachtung von 243 Ereignissen zeigte sich beim primären Zielkriterium der Studie, dem erkrankungsfreien Überleben (DFS) ein Unterschied von median 14,2 Monaten im Behandlungsarm gegenüber nur 7,5 Monaten unter Kontrolle (p = 0,001). Ein solcher Effekt ließ sich auch in den gemäß Resektionsrand- und Lymphknotenbefall gebildeten Subgruppen zeigen (Tabelle 1). Bezüglich des Gesamtüberlebens zeigte sich nun in einer erst kürzlich vorgestellten Analyse der Überlebensdaten mit einem längeren Follow-up ein signifikanter Vorteil für Patienten, die im Gemcitabin-Arm behandelt wurden (Medianes Überleben: 22,8 Monate vs. 20,2 Monate, p=0,005). Vor allem die 5-Jahres-Überlebensraten zeigten auch eine klinisch relevanten Unterschied (21% vs. 9%) (Neuhaus P et al., ASCO 2008, LBA 4504). Toxizitäten vom Schweregrad 3/4 unter Gemcitabin waren selten mit 8% Leukopenie, 3% Thrombopenie, 2% Diarrhoe und 5% Übelkeit [12].

Demgegenüber konnte ein Vorteil der Radiochemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie in einer großen Studie der ESPAC nicht belegt werden. Diese Untersuchung wird sowohl methodisch als auch statistisch kontrovers diskutiert, so dass die bis jetzt vorliegenden Ergebnisse nicht zur Klärung der Indikationsstellung einer postoperativen adjuvanten Radio-Chemotherapie beigetragen haben [10,18]. In der endgültigen Publikation der ESPAC I wird nur über die 289 Patienten berichtet, die nach dem
2 x 2 „factorial design“ randomisiert wurden (53 Zentren in 11 Ländern, Rekrutierung 1994 bis 2000). Das geschätzte 5-Jahres-Überleben war nach R0- oder R1-Resektion mit nachfolgender Chemotherapie 21%, ohne Chemotherapie 8% (p=0,009; medianes Überleben 20,1 vs. 15,5 Monate). Nach Resektion und Strahlentherapie betrug das 5-Jahres-Überleben 10%, ohne Strahlentherapie betrug es 20% (p=0,05). Damit hat die Strahlentherapie – so wie sie in der Studie durchgeführt wurde – einen negativen Effekt auf das Überleben [10]. Subgruppenanalysen bestätigten die Überlegenheit der adjuvanten Chemotherapie. Ein Überlebensvorteil durch die Chemotherapie bestand in der ESPAC 1-Studie sowohl für Patienten nach R0-Resektion als auch nach R1-Resektion. Inzwischen hat die Nachfolgestudie (ESPAC 3) ihre Rekrutierung beendet. In ihr wurde – wiederum zunächst gegenüber einem Kontrollarm „alleinige Chirurgie“ – eine Chemotherapie mit 5-FU/ LV oder Gemcitabin geprüft. Nach einer Zwischenauswertung wurde bereits im Juni 2003 der Arm „alleinige Chirurgie“ gestoppt, da bereits zu diesem frühen Zeitpunkt signifikante Vorteile der Chemotherapie zu beobachten waren. 2

Erfolgversprechende Ergebnisse erzielte die Interferon-basierte Radiochemotherapie beim resezierten Pankreaskarzinom aus dem Virginia Mason Medical Center, Seattle, Washington. Kombiniert wurde fraktionierte Strahlentherapie (25 x 4-5 Gy/5 Wochen) mit simultaner Chemotherapie bestehend aus täglichem infusionalen 5-FU (200 mg/m2/24 h), wöchentlichen Bolusgaben von Cisplatin (30 mg/m2) und Interferon-a (3 Mio IE subkutan) jeden 2. Tag über den 5-wöchigen Zeitraum der Bestrahlung. Im Anschluss erhielten die Patienten eine 2 x 6-wöchige Therpie mit infusionalem 5-FU (200 mg/m2/24 h) in den Wochen 9-14 und 17-22. Allerdings zeigten sich unter der Therapie Grad III und IV gastrointestinale Nebenwirkungen (GI-Blutungen) und eine hohe Rehospitalisierungsrate [11; Picozzi VJ et al., ASCO 2008 Abstract 4505].

Aktuell werden unter anderem als neue adjuvante Therapieprotokolle Kombinationstherapien aus Gemcitabin mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab oder dem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib bei Patienten mit R0/R1-resezierten Pankreaskarzinomen untersucht.

Schlussfolgerung/ Fazit
Die aktuellen Daten der CONKO 001, einer randomisierten, prospektiven Phase-III-Multicenter-Studie aus Berlin (ASCO 2008), Gemcitabin versus Observation beim resezierten Pankreaskarzinom, ergaben in der Auswertung ein signifikant längeres krankheitsfreies und auch Gesamtüberleben im Gemcitabin-Behandlungsarm bei gleichzeitig niedriger Toxizität. Entsprechend der Langzeitdaten der ESPAC 1-Studie und nach den aktuellen Daten der CONKO 001-Studie ist derzeit die adjuvante Chemotherapie des R0- und R1-resezierten Pankreaskarzinoms als Standard anzusehen. Auf Grund der insgesamt schlechten Prognose auch der Patienten mit R0-reseziertem Pankreaskarzinom und der bisher unbefriedigenden Studienergebnisse sollte weiterhin im Rahmen klinischer Studien untersucht werden, ob und wie sich diese Prognose durch neue Therapieverfahren günstiger beeinflussen lässt z.B. Chemo- oder Radiochemotherapien mit Gemcitabin/Oxaliplatin oder Chemotherapie in Kombination mit anti-angiogenetischer Therapie oder anderen molekularbiologischen Ansätzen.

Quelle: Literatur

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Zystadenokarzinom – Unterschiedliche Entitäten und Ergebnisse. Zentralbl Chir 128 (2003) 396-400
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