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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. April 2015

Update 2015

Therapieoptionen beim metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinom

J. Breyer, J. Bründl, Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef.

Die Hormontherapie stellt die Basis bei der Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms dar. Im Laufe der Erkrankung kommt es jedoch zur Entwicklung eines hormonrefraktären Stadiums. Seit kurzem steht dem Behandler in der Therapie des metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms (mCRPC) auch schon in der Erstlinie eine Fülle an Optionen zur Auswahl. Die Entscheidung, welcher Patient von welchem Therapieregime am besten profitiert, ist damit um vieles komplexer geworden.

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Das Vorliegen eines metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms definiert sich wie folgt:
- Serum-Testosteron-Konzentration < 50 ng/dl
- Biochemischer Progress: drei konsekutive PSA-Anstiege in einem Abstand von einer Woche, die in zwei Anstiegen über 50% des Nadirs und einem PSA > 2 ng/ml resultieren
- PSA-Progress trotz sekundärer Hormonmanipulation
- Auslassversuch der Antiandrogene für mindestens 4 Wochen
- Radiologischer Progress von Knochen- oder Weichteilmetastasen nach RECIST

Entscheidend für die Therapiefindung ist, beim einzelnen Patienten zwischen der Symptomatik der Erkrankung und der Toxizität der jeweiligen Therapieform abzuwägen. Im Folgenden sollen die verschiedenen Therapieoptionen im Einzelnen dargestellt und eine mögliche Indikation bzw. Sequenz dieser diskutiert werden (1).

Primäre Chemotherapie mit Docetaxel


Symptomatische Patienten mit einem raschen PSA-Progress und viszeralen Metastasen profitieren am meisten von einer frühzeitigen intravenösen Chemotherapie mit Docetaxel (Taxotere®) (2). Das Standardschema der Therapie ist eine 3-wöchentliche i.v.-Applikation von 75 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) Docetaxel in Kombination mit Prednison entsprechend der Zulassungsstudie (3). Alternative Dosierungen und Applikationsintervalle wurden in der Zwischenzeit untersucht - mit vielversprechenden Ergebnissen für das 2-wöchentliche Schema und die Gabe von 50 mg/m2 KOF (4). Im Rahmen der Zulassungsstudie konnte ein Überlebensvorteil von Docetaxel vs. Mitoxantron von 18,9 vs. 16,5 Monaten für das 3-Wochen-Schema gezeigt werden (3). Die Gabe von Docetaxel im 1-Wochen-Schema in der Dosierung 30 mg/m2 KOF führte zu einem medianen Überleben von 17,4 Monaten. Die Rate der Grad-3/4-Neutropenie als häufigste dosislimitierende Nebenwirkung, insbesondere bei älteren Patienten mit ossärer Metastasierung und eingeschränkter Knochenmarksreserve lag bei 32% (3). Eine Stratifizierung der Patienten in drei Risikogruppen (1) kann die Selektionierung der Patienten ebenfalls erleichtern.

Abirateron vor Chemotherapie


Abirateron (Zytiga®) ist ein Inhibitor der Cytochrom-P450-17(CYP17)-alpha-Hydroxylase und der Cytochrom-17,20-Lyase. Die Antitumorwirkung erfolgt über die dadurch bedingte Hemmung der Androgenbiosynthese sowohl in den Hoden und der Zona reticularis der Niebennierenrinde, als auch direkt vor Ort in den Tumorzellen. Die Einnahme von Abirateron erfolgt als tägliche orale Therapie (1.000 mg Abirateron) in Kombination mit Prednison 10 mg. Die Erstzulassung zur Behandlung des mCRPC erfolgte 2011 als Zweitlinien-Therapieoption für Patienten mit Progress nach taxanhaltiger Chemotherapie (5).

Die prospektiv-randomisierte Phase-III-Studie COU-AA 302 konnte zudem zeigen, dass Abirateron plus Prednison bei Chemotherapie-naiven Patienten zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben (PFS) verglichen mit Prednison alleine führt (16,5 vs. 8,3 Monate) (6). Ebenso zeigten sich signifikante Vorteile im Hinblick auf einen geringeren Opiatverbrauch, den Zeitpunkt des Beginns einer zytotoxischen Chemotherapie sowie den Zeitpunkt des PSA-Progresses. Abirateron wird in erster Linie beim mild symptomatischen Patienten mit langsamem PSA-Progress empfohlen (1). Der Anteil an Grad-3/4-Toxizitäten lag bei 48% vs. 42% unter Prednisolon alleine (6), wobei ein besonderes Augenmerk auf Nebenwirkungen gerichtet werden muss, die durch die Hemmung der Steroidbiosynthese bedingt sind. In geringem Ausmaß kommt es durch Abirateron auch zur Hemmung der 17-alpha-Hydroxylase, welche für die Cortisolsynthese zuständig ist. Hierdurch kommt es zur Gegenregulation mit vermehrter ACTH-Ausschüttung und somit zu den typischen Nebenwirkungen wie Hypertonus, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention. Die Produktion der Mineralokortikoide durch das vermehrte ACTH kann durch die Begleittherapie mit Prednison gehemmt werden. Der Hypertonus ist zusätzlich z.B. mittels Aldosteronantagonisten (Sartane) zu therapieren.

Enzalutamid vor Chemotherapie

Seit Ende 2014 steht mit der Zulassung von Enzalutamid (Xtandi®) durch die Europäische Kommission eine weitere Substanz in der Erstlinientherapie des mCRPC vor taxanhaltiger Chemotherapie zur Verfügung. Die initiale Zulassung nach Chemotherapie mit Docetaxel war bereits 2013 erfolgt. Enzalutamid ist ein Androgenrezeptorinhibitor, der kompetitiv die Ligandenbindung an den Androgenrezeptor und die Translation des Androgen-Androgenrezeptor-Komplexes in den Zellkern hemmt und somit die Rekrutierung von Kofaktoren und die Bindung an die DNA verhindert (7). Enzalutamid wird ebenfalls als tägliche orale Therapie eingenommen (160 mg Enzalutamid 1x täglich), eine Kombinationstherapie mit Prednison ist möglich, jedoch nicht zwingend erforderlich. In der PREVAIL-Studie zeigte sich für Enzalutamid vor Chemotherapie im Vergleich zum Placebo-Arm ein signifikanter Unterschied bezüglich des medianen radiologischen PFS (nicht erreicht vs. 3,9 Monate) sowie bezüglich des Gesamtüberlebens (32,4 vs. 30,3 Monate) (8). Ähnlich wie bei Abirateron zeigten sich signifikante Vorteile bezüglich des Zeitpunktes bis zum PSA-Progress sowie des Zeitpunktes bis zum Beginn einer systemischen Chemotherapie. Der Anteil der Grad-3/4-Toxizitäten lag bei 43% vs. 37% unter Placebo. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren (wie bei Abirateron) Fatigue und gastrointestinale Symptome. In insgesamt 10% der Fälle kam es zu kardialen Nebenwirkungen wie Vorhofflimmern oder akutem Koronarsyndrom. Ebenso wie Abirateron kann Enzalutamid bei mild symptomatischen Patienten mit mCRPC eingesetzt werden.

Alpharadin

Ein gänzlich anderer Therapieansatz ist die Radionuklid-Therapie mit dem alpha-Strahler Radium-223. Die Applikation des Wirkstoffes erfolgt mittels i.v.-Injektionen von 50 kBq/kg Körpergewicht Ra223 alle 4 Wochen. Radium-223-dichlorid wird anschließend selektiv an Stellen mit erhöhtem Knochenumsatz (ossäre Metastasen) anstelle von Calcium eingebaut und emittiert hier lokal alpha-Teilchen mit einer kurzen Reichweite (< 100 µm) (9). Durch DNA-Doppelstrangbrüche kommt es im Verlauf zum Zelluntergang in der ossären Metastase (10), wobei durch die geringe Eindringtiefe der Schaden am gesunden Knochenmark gering gehalten wird (11). Im Rahmen einer prospektiven randomisierten Phase-III-Studie (ALSYMPCA) wurde der Alphastrahler Alpharadin (Xofigo®, Ra223) bei 921 Patienten mit ossär metastasiertem mCRPC vor Chemotherapie mit einer Placebogruppe verglichen (12). Es konnte ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben von 14,9 Monaten vs. 11,3 Monaten unter Placebo gezeigt werden. Des Weiteren wurde der Zeitpunkt des ersten skelettbezogenen Ereignisses signifikant verzögert. Grad-3/4-Knochenmarkstoxizitäten (Thrombopenie, Neutropenie), die man aufgrund des Wirkmechanismus als häufigste und therapielimitierende Nebenwirkungen vermutete, lagen für Alpharadin bei lediglich 2-3%. Symptomatische Patienten mit ossärer Metastasierung können mit Alpharadin behandelt werden (13).

Zweitlinienchemotherapie mit Cabazitaxel

Alle zuvor genannten Optionen sind ebenso als Zweitlinien-Therapie nach Docetaxel-Chemotherapie zugelassen. Die optimale Sequenz sollte individuell in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten gewählt werden. Als Zweitlinientherapie nach Docetaxel-Chemotherapie ist darüber hinaus Cabazitaxel (Jevtana®) zugelassen. Der Wirkmechanismus von Cabazitaxel beruht (analog zu Docetaxel) auf dem Angriff am Zytoskelett sich teilender Tumorzellen. Allerdings ist Cabazitaxel ein modifiziertes Molekül, das im Gegensatz zu Docetaxel nicht durch Glykoprotein-P aus der Tumorzelle abtransportiert wird und somit diesen Resistenzmechanismus überwinden kann. Die Applikation erfolgt ebenso wie bei Docetaxel 3-wöchentlich als intravenöse Gabe (25 mg/m2 KOF Cabazitaxel) in Kombination mit Prednison. Im Rahmen der TROPIC-Studie zeigte sich bei Patienten mit mCRPC und Z.n. Docetaxel-Chemotherapie ein signifikant verlängertes Überleben unter Cabazitaxel vs. Mitoxantron von 15,1 vs. 12,7 Monaten (14). Limitierend ist allerdings die ausgeprägte Myelotoxizität unter Cabazitaxel mit Grad-3/4-Neutropenien von 82% (58% unter Mitoxantron). Daher ist der Einsatz beim einzelnen Patienten streng abzuwägen.

Osteoprotektion

Die Osteoprotektion stellt ebenso wie die Fortführung der antiandrogenen Therapie eine wichtige Säule in der Therapie des mCRPC dar. Es gilt, Komplikationen wie pathologische Frakturen ebenso zu vermeiden, wie Knochenschmerzen zu minimieren. Bei akuten, lokalisierten Knochenschmerzen hat sich die palliative Radiatio bewährt. Zudem sollte jedem Patienten mit ossärer Metastasierung nach zahnärztlicher Vorstellung und Zahnsanierung eine osteoprotektive Therapie mit einem klassischen Bisphosphonat oder Denosumab angeboten werden (13). Für Zoledronat konnte gezeigt werden, dass es beim ossär metastasierten Prostatakarzinom Knochenschmerzen, Inzidenz sowie Zeitpunkt von ossären Komplikationen signifikant verringern kann (15). Als Alternative hierzu hat sich mittlerweile Denosumab (Xgeva®), ein monoklonaler RANK-L-Antiköper etabliert. Ein in der Praxis relevanter Vorteil ist die subkutane Applikation (120 mg Denosumab s.c. alle 4 Wochen) im Gegensatz zur i.v.-Applikation der Bisphosphonate. Im Rahmen einer prospektiven randomisierten Phase-III-Studie zeigte sich ein signifikant späterer Zeitpunkt des Auftretens ossärer Komplikationen unter Denosumab vs. Zoledronat (20,7 vs. 17,1 Monate) bei allerdings häufigerem Auftreten von Kieferosteonekrosen (2,3% vs. 1,3%, n.s.) und Hypokalziämien unter Denosumab (16). Daher ist eine vorherige Zahnsanierung ebenso wichtig wie die begleitende Therapie mit Kalzium und Vitamin D3.

Fazit

Noch vor einigen Jahren beschränkte sich die Therapie des mCRPC auf die Chemotherapie mit Docetaxel. Mittlerweile steht dem Behandler mit der Zulassung von Abirateron, Enzalutamid und Alpharadin auch schon in der Erstlinientherapie ein Füllhorn an Optionen zur Verfügung. Der Einsatz sowie die Auswahl der jeweiligen Substanz ist individuell auf den einzelnen Patienten und seine Komorbiditäten abzustimmen. Darüber hinaus stellt die supportive Therapie mittels Osteoprotektion und Schmerztherapie einen entscheidenden Bestandteil jeder Therapie dar, da die Lebensqualität der Patienten im palliativen Erkrankungs- und Therapiestadium im Vordergrund stehen sollte.


 

 

Dr. med. Johannes Breyer

Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg
Caritas-Krankenhaus St. Josef
Landshuter Str. 65
93053 Regensburg

E-Mail: johannes.breyer@ukr.de



Abstract

J. Breyer, J. Bründl, Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef

A few years ago chemotherapy was the only option in treatment of metastatic castration resistant prostate cancer. Novel therapeutic agents like abiraterone, enzalutamide or alpharadin are now available for first-line treatment. Therefore choosing the adequate therapy for the individual patient has become more difficult. The following article reviews recent data and treatment options.

Keywords: prostate cancer, chemotherapy, metastatic castration resistant prostate cancer




Literaturhinweise:

(1) Mottet N, Bastian PJ, Bellmunt J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. 2014.
(2) Armstrong AJ, Garrett-Mayer E, de Wit R, et al. Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castration-resistant metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res 2010; 16(1):203-11.
(3) Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15):1502-12.
(4) Kellokumpu-Lehtinen PL, Harmenberg U, Joensuu T, et al. 2-weekly versus 3-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14:117-24.
(5) De Bono JS, Attard G, Reid AH, et al. Anti-tumor activity of abiraterone acetate (AA), a YP17 inhibitor of androgen synthesis, in chemotherapy naïve and docetaxel pretreated castration resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol: Abstract 5005.
(6) Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368(2):138-48.
(7) Tran C, Ouk S, Clegg NJ, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatement of advanced prostate cancer. Science 2009; 324:787-90.
(8) Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014; 371(5):424-33.
(9) Bruland OS, Nilsson S, Fisher DR, et al. High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the alpha-emitter 223Ra: adjuvant or alternative to conventional modalities? Clin Cancer Res 2006; 12:6250-7.
(10) Lewington VJ. Bone-seeking radionuclides for therapy. J Nucl Med 2005; 46 Suppl1:38S-47S.
(11) Henriksen G, Fisher DR, Roeske JC, et al. Targeting of osseus sites with alpha-emitting 223Ra: comparison with the beta-emitter Sr89 in mice. J Nucl Med 2003; 44:252-9.
(12) Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha-emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369(3):213-23.
(13) Wirth M, Weißbach L, Ackermann R, et al. Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. 2014. AWMF-Register-Nummer 043/022OL.
(14) De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatement: a randomized open-label trial. Lancet 2010; 376(9747):1147-54.
(15) Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96:879-82.
(16) Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatement of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomized, double-blind study. Lancet 2011; 377:813-22.

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