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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. Dezember 2015

Therapieoptionen und ihre Besonderheiten beim hepatozellulären Karzinom

Das hepatozelluläre Karzinom gehört zu den Tumorentitäten, die schwer zu behandeln sind. Bisher konnte bei systemischen Therapien nur für die Behandlung mit Sorafenib eine Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt werden. Dass jede Krebserkrankung ihre Besonderheiten hat und Mediziner vor ständig neue Herausforderungen stellt, wurde bei einem Presse Campus der Bayer Vital GmbH u.a. für die diffizile Therapie des hepatozellulären Karzinoms diskutiert.

Mehr als 8.000 Menschen erkranken in Westeuropa jährlich an einem hepatozellulären Karzinom (HCC), mit steigender Inzidenz. Die Prognose ist sehr schlecht, ist doch die Prävalenz der Erkrankung aufgrund der hohen Mortalität mit der Inzidenz vergleichbar. Als Ursachen gelten vor allem die chronisch virale Hepatitis (HBV, HCV), Alkoholabusus und nicht alkoholbedingte Leberverfettung (NAFLD) (1). Durch die Ätiologie des HCC lägen (fast) immer zwei Erkrankungen vor: der Lebertumor und die Leberzirrhose, erklärte Prof. Dr. Arndt Vogel, Hannover. Die Prognose sei daher auch abhängig von der Art der Tumorerkrankung. Es wird anhand der BCLC-Klassifikation (Barcelona Clinic Liver Cancer Group) unterschieden nach Stadium und  Zirrhosegrad, welcher mithilfe des Child-Pugh-Score angegeben wird. So wird ein Score von 7-9 Punkten als Child B (B7, B8, B9) definiert.


Frühe Stadien operieren, fortgeschrittene zielgerichtet systemisch behandeln

An Therapieoptionen bestehen für HCC-Patienten operative und ablative Verfahren, die transarterielle Chemoembolisation (TACE), die systemische Therapie mit Sorafenib und eine beste supportive Behandlung (BSC). Um für den Patienten die beste individuelle Therapie zu gewährleisten, ist es unerlässlich, die HCC-Fälle in einem interdisziplinären Tumorboard zu besprechen, betonte Vogel. In diesem Tumorboard sollten Vertreter aus der Onkologie, Pathologie, Radiologie, Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Gastroenterologie/Hepatologie und nicht zuletzt der Chirurgie integriert sein.

Patienten im frühen Stadium sollten mit kurativer Intention therapiert werden. Wird nur eine Läsion < 5 cm oder bis zu drei Läsionen < 3 cm nachgewiesen, so sollte eine Lebertransplantation die Therapie der Wahl sein. Steht kein geeignetes Spenderorgan zur Verfügung, so kann die Zeit mit lokalen Verfahren überbrückt werden. Sind Patienten für eine Transplantation nicht geeignet, weisen aber eine gute Leberfunktion (Child-Pugh A) auf, so sollten die Läsionen reseziert werden. Die lokale Ablation mittels Radiofrequenzablation zeigte bei Läsionen ≤ 3 cm vergleichbare Ergebnisse wie die konventionelle Resektion (2).

Befinden sich Patienten im intermediären HCC-Stadium, definiert als Patienten mit größeren, multinodulären Tumoren ohne extrahepatische Ausbreitung, werden sie einer palliativen Erstlinientherapie mit TACE zugeführt. Im Median überlebten Patienten laut Phase-III-Studie 20 Monate (3). Ist eine TACE kontraindiziert oder spricht der Patient darauf nicht an, so kann alternativ eine Therapie mit Sorafenib vorgeschlagen werden.

Im fortgeschrittenen Stadium mit extrahepatischer Ausdehnung des Tumors ist die zielgerichtete Therapie mit dem Multikinaseinhibitor Sorafenib Therapie der Wahl. Sorafenib ist derzeit die einzige zugelassene systemische Erstlinientherapie beim hepatozellulären Karzinom.


Sorafenib – Konsistente Ergebnisse in der Erstlinienbehandlung

In der Placebo-kontrollierten, randomisierten Phase-III-Studie SHARP wurden 602 Patienten mit Sorafenib oder Placebo behandelt (4). Die Studie schloss Patienten mit fortgeschrittenem HCC ein, die einen ECOG PS ≤ 2, eine Leberfunktion der Child-Pugh-Klasse A und eine Lebenserwartung von wenigstens 12 Wochen aufwiesen. Durchgeführt wurde die SHARP-Studie an 121 Zentren in 21 Ländern in Europa, Nordamerika, Südamerika und Australien. Die Asia-Pacific-Studie verglich die Therapie mit Sorafenib versus Placebo bei 271 Patienten (5). Die Einschlusskriterien dieser Phase-III-Studie waren vergleichbar mit denen der SHARP-Studie, aber die Patienten wurden in China, Südkorea und Taiwan rekrutiert, weshalb regionale Unterschiede, wie z.B. die Tumorätiologie beim Studienvergleich beachtet werden müssen. In beiden Zulassungsstudien wurde das Gesamtüberleben (OS) durch die Therapie mit Sorafenib von 7,9 auf 10,7 Monate bzw. 4,2 auf 6,5 Monate verlängert (Abb. 1). Bei 71% der Patienten unter Sorafenib-Therapie in der SHARP-Studie und 54,0% in der Asia-Pacific-Studie wurde eine Stabilisierung der Erkrankung beobachtet.

Abb. 1: Therapie des HCC mit Sorafenib.
Abb. 1: Therapie des HCC mit Sorafenib.

 

Während in die Zulassungsstudien entsprechend der Einschlusskriterien überwiegend Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren (BCLC C) und guter Leberfunktion/geringer Zirrhose (Child-Pugh A) eingeschlossen waren, zeigten nicht-interventionelle Studien einen Therapievorteil mit Sorafenib auch für Patienten mit weniger fortgeschrittenen Tumorstadien und eingeschränkter Leberfunktion. Die prospektive INSIGHT-Studie untersuchte Patienten mit HCC an 170 Zentren in Deutschland und Österreich, mit dem Ziel der Evaluation von Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib unter alltäglichen Bedingungen. Patienten im intermediären Stadium (BCLC B) zeigten ein OS von median 24,5 Monaten im Falle eines Child-Pugh A und von 10,6 Monaten bei Child-Pugh B. Patienten im fortgeschrittenen Stadium mit Child-Pugh A überlebten median 16,8 Monate und mit Child-Pugh B 7,5 Monate (6). Die GIDEON-Studie, eine ebenfalls prospektive, nicht-interventionelle Studie, die weltweit mehr als 3.000 Sorafenib-behandelte HCC-Patienten einschloss, bestätigte diese Ergebnisse. Das mediane OS bei Patienten mit Child-Pugh A-Leberfunktion betrug 13,6 Monate, mit Child-Pugh B 5,2 Monate und mit einer Leberfunktion der Child-Pugh-Klasse C 2,6 Monate (7).

In der INSIGHT-Studie wurde die Leberfunktion innerhalb des Child-Pugh B in Subgruppenanalysen dezidiert betrachtet. Patienten mit Child-Pugh B7 und B8 überlebten 8,1 Monate bzw. 9,5 Monate, wohingegen bei Patienten mit Child-Pugh B9 das mediane OS nur 2,4 Monate betrug (Abb. 2) (6). Dies gibt möglicherweise einen Hinweis darauf, dass auch selektierte Patienten mit Child-Pugh B von einer Sorafenib-Therapie profitieren können. In der GIDEON-Studie war das mediane OS allerdings in allen drei Stadien vergleichbar mit 4,2, 5,2 und 4,1 Monaten (7). Da bisher kein Überlebensvorteil für das Child-Pugh-Stadium B mit Sorafenib nachgewiesen wurde, bleibe es bei der individuellen Therapieentscheidung, bemerkte Vogel.

Abb. 2: INSIGHT-Studie: OS nach Child-Pugh B Score (nach (6)).
Abb. 2: INSIGHT-Studie: OS nach Child-Pugh B Score (nach (6)).



Fazit

Die multidisziplinäre Evaluierung ist beim hepatozellulären Karzinom essentiell und sollte die Chirurgie, Radiologie, Pathologie, Onkologie, Hepatologie, Nuklearmedizin und Strahlentherapie einschließen, schloss Vogel. Patienten, die einer potentiell kurativen Behandlung mittels Resektion, Transplantation oder Radiofrequenzablation zugeführt werden können, müssen identifiziert und Möglichkeiten und Grenzen der lokalen Therapieverfahren definiert werden. Sorafenib ist die derzeit einzige zugelassene systemische Therapie des HCC für intermediäre und fortgeschrittene Stadien.


Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH, Leverkusen

Dr. Ine Schmale
Presse Campus Onkologie der Bayer Vital GmbH „Klinische Praxis und Trends in der Onkologie-Forschung“, 19.06.2015, Berlin
Literatur:

(1) Vogel A, Manns M. Dtsch Arztebl 2014; 111(45): (4).
(2) Hasegawa K et al. J Hepatol 2013; 58: 724-729.
(3) Llovet JM, Bruix J. Hepatology 2003; 37: 429-442.
(4) Llovet JM et al. N Engl J Med 2008; 359: 378-390.
(5) Cheng AL et al. Lancet Oncol 2009; 10: 25-34.
(6) Ganten T et al. Ann Oncol 2014; 25(suppl 4): iv210-iv253 (#728P).
(7) Marrero JA et al. J Clin Oncol 2013; 31: 4126.

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