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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. August 2014

Studienplattform 2014 zum metastasierten sowie frühen Mammakarzinom

Auch in diesem Jahr werden große Studien unter Beteiligung deutscher Studienzentren durchgeführt, die das internationale Ansehen Deutschlands als Ursprungsort für exzellente klinische Forschung mit guten Studiendesigns weiter untermauern, sagte Prof. Dr. Nadia Harbeck, München. Die meisten dieser Studien sammeln Biomaterial zur weiteren Auswertung beispielsweise von Biomarkern über den Zeitpunkt der Studie hinaus, außerdem soll mit dem Mamma-Register eine umfangreiche Datenbank aufgebaut werden.

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Metastasiertes Mamma-CA:
NIS: NABUCCO-Studie
Die nicht-interventionelle Studie (NIS) NABUCCO evaluiert im klinischen Alltag Wirksamkeit und Sicherheit von nab-Paclitaxel (Abraxane®) bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, die nicht einem ausgewählten Studienkollektiv angehören. Eingeschlossen werden Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung fehlgeschlagen ist und die für eine Anthrazyklin-haltige Therapie nicht geeignet sind. Die Ausschlusskriterien entsprechen den Vorgaben in der Fachinformation.

Primärer Prüfparameter ist die Zeit bis zur Progression. Sekundäre Studienziele sind Sicherheit und Nebenwirkungen sowie deren Management (z.B. durch Gabe von G-CSF), Lebensqualität (Patient reported Outcome, PRO) mit Fragebögen zu Schmerz, Tumorbelastung und Toxizität. Aktuell (Stand 5/14) sind knapp 500 von 700 geplanten Patientinnen rekrutiert. (Informationen über sina.grebhardt@iomedico.com).

Dr. Marschner: "Das Besondere an NABUCCO ist die Dokumentation von nab-Paclitaxel im Real Life Einsatz bei einem in keiner Weise selektionierten Patientinnenkollektiv mit metastasiertem Mammakarzinom, unabhängig von der aktuellen Therapielinie und den Vortherapien. Dies gibt uns wertvolle Hinweise über die Effektivität und den Nutzen von nab-Paclitaxel in der Therapieroutine."

Mamma-Register:
Wie werden Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom in Deutschland behandelt? Diese Frage soll durch das Tumorregister Mammakarzinom (TMK), beantwortet werden, wofür prospektiv Daten von mindestens 4.500 Patientinnen (Stand 5/14: 4.136 Patientinnen) in 134 Zentren zusammengetragen werden. Aus diesem Datenpool werden zu spezifischen Fragestellungen Unterstudien durchgeführt: beispielsweise werden 850 Patientinnen über 70 Jahre in der SENORA-Studie zusammengefasst. 500 Patientinnen untersucht man über 3 Jahre hinsichtlich der Langzeittoxizität der Therapien (MaTox), bei 1.000 Patientinnen wird über 5 Jahre der Zusammenhang von körperlicher Aktivität und Rezidivhäufigkeit untersucht (MaFit), die MaNut-Studie widmet sich dem Zusammenhang zwischen Ernährung und Rezidivhäufigkeit, MaLife der Lebensqualität. Einmal jährlich wird eine Interimsanalyse durchgeführt.

Aus den bisherigen Daten (1) ist ersichtlich, dass das triple-negative Mammakarzinom nach wie vor eine sehr ungünstige Prognose hat (medianes Gesamtüberleben 16 Monate), und dass sich Östrogenrezeptor-positive und HER2-positive Patientinnen im Outcome mit median 40 Monaten Gesamtüberleben kaum noch unterscheiden. Außerdem wird aus den Daten ersichtlich, dass neben HR+ oder HER2+ auch ein höherer Body-Mass-Index, synchrone Metastasierung und ein langes krankheitsfreies Überleben prognostische Faktoren sind. Negative Prognose-Faktoren sind ein hohes Alter bei Therapiebeginn sowie Komorbiditäten, resümierte Dr. Norbert Marschner, Freiburg.

Literaturhinweise:
(1) Marschner N, Däßler K-U, Müller-Hagen S et al. The Breast 2013; 22(suppl 3)V39.


TNBC: tnAcity
Die multizentrische, offene randomisierte Phase-II/III-Studie tnAcity evaluiert nab-Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin oder Carboplatin im Vergleich zu Gemcitabin/Carboplatin allein als Erstlinientherapie bei Frauen mit triple-negativem Mammakarzinom. Dafür sollen weltweit in 150 Zentren 790 Frauen (240 in Phase-II, 550 in Phase-III) eingeschlossen werden. Die internationale Studienleitung hat Prof. Dr. Nadia Har-beck, München (http://clinicaltrials.gov/show/NCT01881230). „Gemcitabin plus Carboplatin hat sich beim TNBC in randomisierten Studien als effektiv bei akzeptabler Toxizität gezeigt“, sagte Prof. Dr. Andreas Schneeweiss, Heidelberg, LKP der Studie in Deutschland. Die beiden experimentellen Studienarme der Phase-II-Studie sind in kleineren Studien (1, 2) bereits vielversprechend getestet worden, sodass eine Rationale für beide besteht: Eine Untergruppe, nämlich die mit BRCA-Pathway, könnte von einer Platin-basierten Therapie profitieren. Bei dieser Gruppe ebenso wie bei Anthrazyklin-vorbehandelten Patientinnen stellen Taxane die wirksamste Substanzgruppe dar. Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben, wird vermutlich im Juni 2015 erreicht. Danach wird der „Gewinner“ der beiden experimentellen Arme in Phase III überführt (Abb. 1). Auch tnAcity hat eine Biomarker-Gruppe, deren deutscher Leiter Prof. Dr. Wolfgang Janni, Universitätsklinikum Ulm, ist: „Biomarker-Tests sollen schnell, einfach anwendbar sein und zur Entscheidungsfindung oder Therapieführung beitragen“, hob er hervor. SPARC, RNA-sequencing, und zirkulierende Tumorzellen (CTCs) werden in dieser Studie untersucht. SPARC-Positivität ist mit einem verbesserten Überleben unter nab-Paclitaxel-basierter Therapie assoziiert. CTCs sind ein validierter Surrogatparamter für PFS und OS bei metastasiertem Mammakarzinom. Langfristig soll die „liquid biopsy“ ein nicht-invasives Monitoring der Patienten ermöglichen.

Abb 1: Studiendesign tnAcity.
 

Literaturhinweise:
(1) Lobo C et al. Breast Cancer Research 2010.
(2) Hamilton E et al. J Clin Oncol 2010.

Prof. Dr. Schneeweiss: "Das TNBC hat eine schlechte Prognose und bislang ist die Chemotherapie die wirksamste Therapieoption. Zu den wirksamsten Chemotherapeutika in der Behandlung des Mammakarzinoms zählen die Taxane. Für das Albumin-gebundene "nab-Paclitaxel existiert inzwischen eine sehr gute Studienlage. Mit der Studie tnAcity erhofft man sich, einen neuen Standard für die Behandlung des metastasierten TNBC etablieren zu können."

Prof. Dr. Janni: "Die Frage nach der besten Chemotherapie bei Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom ist nach wie vor weitgehend unbeantwortet. Die tnAcity Studie wird zur Beantwortung der Frage wesentlich beitragen, ganz besonders auch durch das ausgedehnte translationale Forschungsprogramm. Zirkulierende Tumorzellen (CTC) werden dabei eine wichtige Rolle einnehmen -worüber sich Deutschland als Forschungsstandort mit viel Erfahrung in CTC besonders freut."
 

Frühes Mammakarzinom:
GAIN-2
Die adjuvante Phase-III-Studie GAIN-2 der German breast Group (http://www.germanbreastgroup.de) vergleicht eine intensive dosisdichte Therapie mit Epirubicin, nab-Paclitaxel und Cyclophosphamid mit einer dosisdichten toxizitätsadaptierten Therapie mit EC plus Docetaxel für Patienten mit primärem Hochrisiko-Brustkrebs (HER2+ oder TNBC, Luminal B-like Tumoren (ER/PR positiv, HER2-, Ki-67 > 20%) mit befallenen Lymphknoten und Luminal A-Tumoren (ER/PR+, HER2- und Ki-67 ≤ 20%) nur mit ≥ 4 pos. LK.
"Die Hochdosis-Therapie hat sich nicht durchgesetzt, nachdem eine Meta-Analyse gezeigt hatte, dass sich zwar das rezidivfreie Überleben verlängert, dies aber mit viel zu hohen Toxizitäten erkauft wird", sagte Prof. Dr. Volker Möbus, Universitätsklinikum Frankfurt. Wenn man dagegen das Intervall verkürzt und die Einzeldosis intensiviert (gezeigt in Studien wie ECOG 1199, Neoadj. München, Panther, ETC-trial, GAIN-1), profitieren die Patienten bezüglich des krankheitsfreien Überlebens (5-Jahres-Rate: 70%). Deshalb ist die intensivierte dosisdichte Chemotherapie in der Hochrisikosituation der Standard in der Adjuvanz. GAIN-2 (Abb. 2) will prüfen, welches dosisdichte Regime in der Hochrisiko-Situation das bessere ist. Primäres Zielkriterium ist das invasiv-krankheitsfreie Überleben (IDFS). Sekundäre Ziele sind neben dem Gesamtüberleben unter anderem auch die Sicherheit in beiden Armen besonders im Hinblick auf die Rückbildung einer Neuropathie auf Grad I. Eine Run-in-Phase, die im Hinblick auf Nebenwirkungen zu Neuropathie und Neutropenie durchgeführt wurde, zeigte, dass die Dosis 330 mg/m2 nab-Paclitaxel tolerabel ist; Ausprägungen von Grad IV traten bei keinem Patienten auf.

Abb 2: Studiendesign der GAIN-2-Studie.
 

Prof. Dr. Möbus: "Verschiedene Studien haben unabhängig voneinander gezeigt, dass bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko die dosisdichte Chemotherapie einer konventionell dosierten Chemotherapie signifikant überlegen ist (CALGB 9741, GIM-2, etc.). In der GAIN-2-Studie werden Patienten mit definiertem erhÜhten Risiko (triple negativ oder HER-2-positiv, Luminal A und > 4 befallenen Lymphknoten, Luminal B und N+) daher konsequent zwischen zwei dosisdichten Regimen randomisiert. Im EnabPC-Regime ist die Dosis in mg/m2 verbindlich vorgegeben, im tailored EC-Doc Regime wird die Dosis modifiziert in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität. Durch die Substitution von Paclitaxel durch nab-Paclitaxel versuchen wir die Effektivität des ETC-Regimes noch zu optimieren. Zudem ist die Untersuchung einer individuellen Anpassung der Dosis an die Toxizität versus einer fest vorgegebenen Dosierung in mg/m2 eine wissenschaftlich hoch aktuelle Fragestellung. Hervorzuheben ist, dass bei mittlerweile knapp 1.000 randomisierten Patientinnen die Verträglichkeit beider Chemotherapieregime sehr gut ist."

ADAPT
Seit der GeparTrio-Studie ist die Relevanz eines frühen Ansprechens für den Therapieverlauf bekannt. Prädiktiv für das endokrine Therapieansprechen ist der Proliferationsmarker Ki-67 2-3 Wochen nach Einleiten einer endokrinen Therapie. In ADAPT (Adjuvant Dynamic marker Adjusted Personalized Therapy) wird die Bestimmung der Prognose mittels des Genexpressionstests Oncotype DX optimiert. Patientinnen mit Recurrence-Score 0-11 werden adjuvant nur mit einer endokrinen Therapie weiter behandelt. Jene mit einem Recurrence-Score von 12-25 gelten als Kandidatinnen für eine zusätzliche Chemotherapie. Patientinnen, bei denen der Proliferationsmarker Ki-67 nach der endokrinen Induktionstherapie noch über 10% liegt, werden in 2 Chemotherapiearme randomisiert und erhalten ein dosisintensiviertes Regime mit nab-Paclitaxel oder konventionellem Paclitaxel, jeweils gefolgt von EC. Jene aber, bei denen nach der endokrinen Induktion der Ki-67 auf unter 10% gefallen ist, erhalten erstmals unter Studienbedingungen keine adjuvante Chemotherapie mehr, sondern werden nur mit einer endokrinen Therapie weiter behandelt. Zudem werden Patientinnen mit Recurrence Score > 25 aber auch solche mit Tumoren ab pT1b und G3 und Ki-67 ≥ 40% direkt in die Chemotherapie-Substudie von ADAPT eingeschlossen, da sie "zu 70% einen Recurrence-Score über 25 haben", begründete Prof. Dr. Ulrike Nitz, Mönchengladbach, und verwies auf das Poster von Oleg Gluz beim ASCO 2014 (J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 524^)).

Als primärer Endpunkt wird das ereignisfreie Überleben definiert, getestet wird auf Nicht-Unterlegenheit (HR=1,27; Δ = 3,85). Von den Hormonrezeptor-positiven Patientinnen "konnte etwa 70% eine Chemotherapie erspart werden", unterstrich Nitz die Relevanz der Studie. Triple-negative Patientinnen werden neoadjuvant entweder mit nab-Paclitaxel plus Gemcitabin oder mit nab-Paclitaxel plus Carboplatin AUC2 behandelt. HER2-positive Patientinnen haben in ADAPT die Möglichkeit, zusätzlich zu Trastuzumab mit modernen Medikamenten wie Pertuzumab oder T-DM1 behandelt zu werden. Primärer Endpunkt bei TNBC und HER2+ ist die pCR.

Prof. Dr. Nitz: "ADAPT ist die weltweit ersteStudie, die für alle Patientinnen mit frühem invasiven Mammakarzinom neben einer Prognoseeinschätzung auch die Wirksamkeit der Behandlung mit in die Entscheidungsfindung für die weitere Therapie mit einbezieht."

ETNA
ETNA (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane) ist eine randomisierte Phase-III-Studie zur Behandlung von Hochrisiko-Patientinnen mit HER2-negativem Brustkrebs mit einer neoadjuvanten Therapie mit nab-Paclitaxel. Sie vergleicht die Rate des pathologisch kompletten Ansprechens (pCR) für nab-Paclitaxel gegen Paclitaxel, so PD Dr. Marc Thill, Frankfurt am Main. Patientinnen mit triple-negativem Tumor und den Subtypen Luminal B high (Ki-67 > 20%) und Luminal B intermediate (Ki-67 ≥ 14-20%) werden in den jeweiligen Studienarm randomisiert. Die Patientinnen erhalten entweder 4x nab-Paclitaxel 125 mg/m2 für 29 Tage (d1, 8, 15) oder im Paclitaxel-Arm Paclitaxel 90 mg/m2 für 29 Tage (d1, 8, 15). Beide Studiengruppen werden im Anschluss mit 4 Zyklen A(E)C oder FEC behandelt. Das Studienkonzept basiert auf einer Biomarker-gesteuerten Neoadjuvanz: die entsprechenden Marker werden generiert, anhand derer die neoadjuvante Therapie adjustiert wird. Die erste Biopsie erfolgt bei Studieneinschluss bzw. nach dem ersten Zyklus, die zweite im Rahmen der OP. "Es wird eine pathologische Komplettremission von 20% angenommen. Das primäre Studienziel ist, 10% besser zu sein", informierte Thill. Die pCR ist definiert als kein residualer invasiver Tumor in der Brust oder in den Lymphknoten. Die Rekrutierung für die international ausgerichtete ETNA-Studie lief in den ersten Monaten von März 2013 bis November 2013 an. (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01822314).
PD Dr. Thill: "Mit dieser Studie haben wir nun auch die Möglichkeit nab-Paclitaxel in der Neoadjuvanz bei HER2-negativen Patientinnen einzusetzen."
 
GeparSepto and beyond
Die randomisierte Phase-III-Studie GeparSepto vergleicht konventionelles Paclitaxel mit nab-Paclitaxel in der Neoadjuvanz. Insgesamt konnten 1.228 (Stand 23.12.2013) Patientinnen in die Studie eingeschlossen werden, die gemeinsam von der AGO-B und der German Breast Group (GBG) durchgeführt wird. Laut Prof. Dr. Sibylle Loibl, Offenbach, werden die ersten Ergebnisse zum SABCS im Dezember 2014 erwartet. In der Therapie von primären Mammakarzinomen wird in der neoadjuvanten Therapie standardmäßig entweder eine Sequenz von 4 Zyklen Epirubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von 4 Zyklen eines Taxans oder 6 Zyklen TAC (Docetaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamid) verabreicht. In der GeparSepto-Studie werden die Patientinnen entsprechend eines 2-armigen Studien-Designs zu einem der folgenden Arme randomisiert: Arm A: Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich über 12 Wochen, gefolgt von Epirubicin 90 mg/m2 and Cyclophosphamid 600 mg/m2 über 12 Wochen. Arm B: nab-Paclitaxel 125 mg/m2 wöchentlich über 12 Wochen gefolgt von Epirubicin 90 mg/m2 und Cyclophosphamid 600 mg/m2 über 12 Wochen.

Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs erhalten in beiden Armen zusätzlich über die 24 Wochen Trastuzumab und Pertuzumab. Als primärer Endpunkt ist die pathologische Komplettremission (pCR) definiert. "Das Besondere an dieser Studie ist, dass es eine sogenannte Window-of-Opportunity-Phase gibt. Ziel dieser Vorstudie ist es, Gewebe für weitere Biomarker zu gewinnen", kommentierte Loibl das Studiendesign. Die Ergebnisse der neoadjuvanten Phase-III-Studie Neo-tAnGo (Earl et al., Lancet Oncol 2014) lassen eine Verbesserung der pCR-Rate durch die inverse Sequenz (zuerst das Taxan gefolgt von EC) erwarten. "Die Ergebnisse haben gezeigt, dass die inverse Sequenz für die pathologische Remission günstiger zu sein scheint, und zwar unabhängig von der Subgruppe", resümierte Loibl. Eine Verminderung der hämatologischen Nebenwirkungen konnte bei den ersten 60 mit nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen durch eine Dosisreduktion von 150 mg/m2 auf 125 mg/m2 nab-Paclitaxel erzielt werden. Ebenso konnten Häufigkeit für das Auftreten einer peripheren sensorischen Neuropathie und deren Schweregrad reduziert werden.

In Planung ist die GeparOcto-Studie, in der die wirksamsten (neo)adjuvanten Therapien, basierend auf den Daten der GeparSixto-Studie und der dosisdichten, dosisintensivierten Therapie analog dem ddEnPC-Schema der GAIN-2-Studie miteinander verglichen werden.

Prof. Dr. Loibl: "Die GeparSepto-Studie ist die erste Studie die den direkten Vergleich von Paclitaxel mit nab-Paclitaxel beim primären Mammakarzinom untersucht."

 

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