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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. Februar 2011

Stellungnahme zum Bericht des IQWiG zum Nutzen der PET und PET/CT zur Rezidivdiagnostik bei Gliomen mit hohem Malignitätsgrad

Karl-Josef Langen, Institut für Neurowissenschaften und Medizin, Forschungszentrum Jülich, Hans-Wilhelm Müller, Nuklearmedizinische Klinik des Universitätsklinikums Düsseldorf, Michael Eble, Klinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Aachen, Ha

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat den Nutzen der PET bei der Erkennung von Rezidiven von malignen Gliomen in einem kürzlich publizierten Bericht bewertet [1]. Der Bericht kommt auf der Grundlage sehr strenger Bewertungskriterien zu dem Schluss, dass der Nutzen der PET bei der Rezidiverkennung maligner Gliome nicht belegt sei. Der Bericht erweckt dabei einen falschen Eindruck bezüglich der Leistungsfähigkeit der PET in der Hirntumordiagnostik im Allgemeinen. Die Formulierung der Fragestellung für das Gutachten des IQWiG ist nicht mehr zeitgemäß und schließt fast alle Indikationen, bei denen die PET in der neuroonkologischen Diagnostik heute von Relevanz ist, von der Bewertung aus. Die Autoren verfügen über umfangreiche Erfahrungen in der klinischen Anwendung der PET bei Patienten mit zerebralen Gliomen. Sie möchten Kritikpunkte an dem Berichtsverfahren aufzeigen und die diagnostische Leistungsfähigkeit und Einsatzgebiete des PET-Verfahrens bei der Diagnostik von zerebralen Gliomen verdeutlichen.
Fragestellung des G-BA nicht mehr zeitgemäß

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hatte die Fragestellung für das Gutachten des IQWiG im Jahr 2006 auf den Nutzen der PET bzw. PET/CT bei der Rezidivdiagnostik von malignen Hirntumoren eingeschränkt. Dies beruhte darauf, dass die Rezidivdiagnostik von hochgradigen Gliomen mit der PET unter Verwendung von F-18-Fluordeoxyglukose (FDG) in den 90er Jahren noch als wichtigster klinischer Beitrag der PET in der Hirntumordiagnostik angesehen wurde [2]. Die Aussagekraft der FDG-PET bei der Hirntumordiagnostik wird jedoch durch den hohen Glukosestoffwechsel im Bereich des normalen Hirngewebes und der daraus resultierenden hohen FDG-Anreicherung beeinträchtigt. Radioaktiv markierte Aminosäuren zeigen im Gegensatz zu FDG nur eine geringe Aufnahme im normalen Hirngewebe und reichern sich in Gliomen aller Malignitätsgrade an. Während die Aminosäurediagnostik früher eine sehr untergeordnete Rolle spielte, hat sie in den letzten 10 Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Eine größere Zahl von Universitätskliniken konnte inzwischen die technischen Voraussetzungen für die Verfügbarkeit von kurzlebigen Aminosäuren wie C-11-Methionin (MET; Halbwertszeit 20 min) zur Verfügung stellen (Zyklotron, Radiochemie). Des Weiteren gelang es, F-18 markierte Aminosäuren wie F-18-Fluorethyltyrosin (FET) klinisch zu etablieren, die aufgrund der längeren Halbwertszeit (109 min) wie FDG über größere Distanzen transportiert werden können und eine breitere Anwendung der Aminosäure-PET erlauben [3, 4]. Aufgrund ihrer höheren Aussagekraft hat die Aminosäure-PET die FDG-PET im Bereich der Hirntumordiagnostik inzwischen weitgehend abgelöst. Die klinischen Einsatzgebiete der Aminosäure-PET umfassen die verbesserte Erfassung der Tumorausdehnung von zerebralen Gliomen, die Identifikation eines optimalen Biopsieortes, die Prognostik bei niedriggradigen Gliomen, die Operations- und Bestrahlungsplanung, die frühzeitige Erfassung des Therapieansprechens sowie die Rezidiv-Diagnostik [3, 4, 5]. Durch die Einschränkung der Fragestellung des IQWiG-Berichts auf die Rezidivdiagnostik von malignen Gliomen wurde der größte Teil der Studien, die für den Einsatz der PET in der neuroonkologischen Diagnostik heute relevant sind, in der Bewertung nicht berücksichtigt. Größere Studien zur Rezidivdiagnostik mit der Aminosäure-PET wurden nicht in die Bewertung eingeschlossen, da es sich um retrospektive Studien handelte und der Anteil von ca. 20% niedriggradigen Gliomen zum Ausschluss führte [6, 7]. Der IQWiG-Bericht beschäftigt sich deshalb fast ausschließlich mit der Bewertung von Arbeiten, die nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft für die PET-Diagnostik von zerebralen Gliomen nicht mehr relevant sind. Auf diese Problematik hat der Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin bei der Berichtsplanung intensiv hingewiesen [1].

Bedeutung der Aminosäure-PET in der Hirntumordiagnostik

Ein wesentlicher Aspekt der metabolischen Bildgebung mit der Aminosäure-PET ist die verbesserte Abgrenzung des biologisch aktiven Tumorgewebes vom gesunden Hirngewebe. Insbesondere bei Tumoren, die keine Störung der Bluthirnschranke aufweisen und kein Kontrastmittel anreichern, ist die Abgrenzung des Tumors vom umgebenden Ödem in der MRT oder im CT sehr schwierig. Mehrere Biopsie-kontrollierte Studien haben nachgewiesen, dass die Ausdehnung des soliden Tumorgewebes von zerebralen Gliomen mit der Aminosäure-PET im Vergleich zur konventionellen MR-Bildgebung besser erfasst wird [8, 9]. Ein Beispiel der diskrepanten Tumordarstellung in der MRT und der Aminosäure-PET, ist in Abbildung 1 dargestellt. An dem Fall wird deutlich, dass die verbesserte Erfassung des soliden Tumorgewebes unmittelbare Auswirkungen auf die Biopsieführung, die Operations- und Bestrahlungsplanung hat. In mehreren Studien konnte nachgewiesen werden, dass die Aminosäure-PET geeignet ist, innerhalb heterogener Gliome die Regionen mit anaplastischen Veränderungen zur Planung der Biopsie zu identifizieren und damit Fehlbiopsien zu vermeiden [10, 11, 12]. Neuere Studien zeigen, dass eine vollständige Resektion des Aminosäure-anreichernden Gewebes prognostisch aussagekräftiger ist als eine vollständige Resektion des Gewebes, welches in der MRT eine Kontrastmittelanreicherung aufweist (Abb. 2) [13, 14]. In einer prospektiven Studie erwiesen sich die FET-Anreicherung und das Muster einer diffusen bzw. umschriebenen Tumor-darstellung in der MRT als sehr aussagekräftig, um niedriggradige Gliome mit günstiger Prognose von solchen mit einer ungünstigen Prognose zu differenzieren [15]. Erste Untersuchungen deuten darauf hin, dass der Einsatz der Aminosäure-Bildgebung bei der Bestrahlungsplanung von zerebralen Gliomen im Vergleich zur konventionellen Planung zu einer Verlängerung der Überlebenszeiten der Patienten führt [16]. Die Veränderung der FET-Anreicherung nach Radiochemotherapie von Glioblastomen erwiesen sich als aussagekräftig, um das Therapieansprechen bei Glioblastomen frühzeitig zu erfassen [17, 18].

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Abb. 1: Unklarer raumfordernder Prozess in der rechten Hemisphäre. Der Tumor kann in der MRT weder in der T1-gewichteten Sequenz vor und nach Injektion von Gd-DTPA noch im T2-gewichteten Bild identifiziert werden. Die Aminosäure-PET (FET-PET) (rechts) zeigt deutlich den Bereich des soliden Tumors (rot-gelber Bereich). Die Biopsie ergab ein anaplastisches Astrozytom WHO-Grad III.

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Abb. 2: Überlebenskurven FET-PET vs. MRT


Kritische Betrachtung der patientenrelevanten Endpunkte

Um den patientenrelevanten Nutzen und Schaden der PET für die Behandlung von Patienten mit Gliomen zu bewerten, fordert das IQWiG nicht nur den Nachweis, inwieweit die PET den gängigen diagnostischen Methoden hinsichtlich seiner korrekten Darstellung der Tumorausdehnung bzw. der Rezidiverkennung überlegen ist. Es reicht nach den Bewertungsansprüchen des IQWiG nicht, darzustellen, inwieweit sich eine präzisere Diagnosestellung auf die Behandlung und das weitere Management des Patienten auswirkt. Vielmehr werden „harte“ patientenrelevante Endpunkte wie z.B. Senkung der Mortalität und Morbidität oder Verbesserung der erkrankungsbezogenen Lebensqualität als Bewertungskriterium zugrunde gelegt.

Bezüglich der Diagnostik von zerebralen Gliomen bedeutet dies, dass die Patienten in einer prospektiven, doppelarmigen, randomisierten Studie auf der einen Seite unter konventioneller Diagnostik behandelt werden und auf der anderen Seite mit Unterstützung der Aminosäure-PET. Mit Blick auf das Beispiel des Patienten in Abbildung 1 bedeutet dies im Extremfall, dass bei dem Patienten im Falle einer Zuteilung zur ersten Gruppe anstelle des Tumors ein Teil des gesunden Hirngewebes operiert und anschließend die Umgebung des Operationsgebiets bestrahlt wird, während der nach wissenschaftlichem Kenntnisstand prognosebestimmende Tumor-anteil unangetastet bleibt. Würde der Patient der zweiten Gruppe zugeteilt, würde der relevante Tumoranteil behandelt werden.

Bei allem Verständnis für die Betrachtung „harter“ patientenrelevanter Endpunkte erscheint den Autoren dieses Vorgehen aus ethischen Gesichtspunkten bedenklich. Des Weiteren wird das Überleben der Patienten von zahlreichen Faktoren beeinflusst, so dass in der Regel sehr große Kollektive untersucht werden müssen, um den Effekt eines einzelnen Faktors zweifelsfrei nachzuweisen. Gelänge dies, so müsste anschließend für modernere, preiswertere und patientenschonendere diagnostische Verfahren wiederum in einer mehrjährigen multizentrischen Studie die Überlegenheit bezüglich patientenrelevanter Endpunkte nachgewiesen werden.

Bezüglich der Aminosäure-PET ist aus Sicht der Autoren die verbesserte Erfassung der Tumorausdehnung im Hinblick auf die Biopsie-, Operations- und Bestrahlungsplanung sowie die korrekte Erfassung des Therapieansprechens bereits als patientenrelevanter Endpunkt zu sehen. Die Vermeidung von Fehlbiopsien, die optimierte Operation, Strahlen- und Chemotherapie erleichtert dem Kliniker die Planung einer adäquaten Therapie bei maximaler Schonung des Patienten. Der Einfluss der genannten Therapieverfahren auf die Überlebenszeit der Patienten ist nachgewiesen und ein zielgerichteter Einsatz der Verfahren damit unabdingbare Voraussetzung für eine optimale Behandlung. Die Kosten einer PET-Untersuchung sind im Vergleich zu den Kosten eines neurochirurgischen Eingriffs, sowie der Strahlen- und Chemotherapie vergleichsweise gering. Es ist bedenklich, wenn auf der einen Seite Millionenbeträge für die Optimierung der Operations- und Bestrahlungstechnik investiert werden und auf der anderen Seite aufgrund einer inadäquaten Diagnostik die Zielstruktur nicht korrekt definiert werden kann.

Weitere Studien sind erforderlich

Der klinische Nutzen der Aminosäure-PET ist bei den aufgezeigten Indikationen empirisch gut belegt. Vor dem Hintergrund der eingeschränkten Aussagekraft der konventionellen MRT ist die Aminosäure-PET zurzeit eines der leistungsfähig-sten Verfahren, um die Versorgung von Patienten mit zere-bralen Gliomen zu optimieren. Deshalb sollte das Verfahren in spezialisierten Zentren verfügbar sein und auch für die Behandlungsplanung bei externen Patienten angeboten werden. Gleichwohl sind weitere Studien im Vergleich mit modernen MR-Verfahren (MR-Perfusion weighted Imaging, MR-Spektroskopie, etc.) dringend erforderlich, um das effizienteste, kostengünstigste und schonendste diagnostische Verfahren für die einzelnen Indikationen zu identifizieren. An diesen Fragestellungen wird weltweit intensiv geforscht [19].

Fazit

Aufgrund der Einschränkung der Fragestellung auf die Rezidiv-diagnostik von malignen Gliomen wird der größte Teil der Studien, die für den Einsatz der PET in der neuroonkologischen Diagnostik heute relevant sind, in dem vorliegenden IQWiG-Bericht nicht berücksichtigt. Die klinischen Einsatzgebiete der Aminosäure-PET umfassen die verbesserte Erfassung der Tumorausdehnung von zerebralen Gliomen, die Identifikation eines optimalen Biopsieortes, die Prognostik bei niedriggradigen Gliomen, die Operations- und Bestrahlungsplanung, die frühzeitige Erfassung des Therapieansprechens sowie die Rezidiv-Diagnostik. Eine generelle Aussage über die Leistungsfähigkeit der PET bei Gehirntumoren ist anhand des IQWiG-Berichts nicht möglich. Die Überprüfung der Leistungsfähigkeit der Aminosäure-PET an patientenrelevanten Endpunkten wie Morbidität und Mortalität ist sehr bedenklich, da sie bei dieser Erkrankung nur sehr schwer zu erbringen ist und schwerwiegende ethische Fragen aufwirft.

2 Prof. Dr. med. Karl-Josef Langen
Institut für Neurowissenschaften und Medizin 4
Physik der medizinischen Bildgebung
Forschungszentrum Jülich
Leo-Brandt-Straße
52425 Jülich


Literatur:
1. IQWiG-Bericht-Nr. 77: Positronenemissionstomographie (PET) und PET/CT zur Rezidivdiagnostik bei Gliomen mit hohem Malignitätsgrad (III und IV) (D06-01D). https://www.iqwig.de/projekte-ergebnisse.915.html
2. Kuwert T, et al.: [Clinical value of positron emission tomography in neuromedicine. Position paper on results of an interdisciplinary consensus conference]. Nervenarzt. 1998;69:1045-60. Review
3. Langen KJ, et al.: Diagnostik von zerebralen Gliomen mit radioaktiv markierten Aminosäuren. Dtsch Arztebl 2008;105:55-61
4. Langen KJ, et al.: Nuklearmedizinische Bildgebung in der Neuroonkologie. Nervenheilkunde Themenheft: Nuklearmedizinische Bildgebung in der Nervenheilkunde 2009;28:683-688
5. Singhal T, et al.: 11C-L-methionine positron emission tomography in the clinical management of cerebral gliomas. Mol Imaging Biol. 2008;10:1-18
6. Pöpperl G, et al.: Value of O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine PET for the diagnosis of recurrent glioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:1464-1470
7. Rachinger W, et al.: Positron emission tomography with O-(2-[18F]fluoroethyl)-l-tyrosine versus magnetic resonance imaging in the diagnosis of recurrent gliomas. Neurosurgery 2005;57:505-511
8. Kracht LW, et al.: Delineation of brain tumor extent with [11C]L-methionine positron emission tomography: local comparison with stereotactic histopathology. Clin Cancer Res 2004;10:7163-7170
9. Pauleit D, et al.: O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine PET combined with Magnetic Resonance Imaging Improves the Diagnostic Assessment of Cerebral Gliomas. Brain 2005;128:678-687
10. Goldman S, et al.: Regional methionine and glucose uptake in high-grade gliomas: A comparative study on PET-guided stereotactic biopsy. J Nucl Med 1997;38:1459-62
11. Pirotte B, et al.: Comparison of 18F-FDG and 11C-methionine for PET-guided stereotactic brain biopsy of gliomas. J Nucl Med. 2004;45:1293-8
12. Pauleit D, et al.: Comparison of 18F-FET and 18F-FDG PET in brain tumors. Nucl Med Biol 2009;36:779-787
13. Pirotte BJ, et al.: Positron emission tomography-guided volumetric resection of supratentorial high-grade gliomas: a survival analysis in 66 consecutive patients. Neurosurgery. 2009; 64:471-481
14. Piroth MD, et al.: Prognostic impact of postoperative 18F-Fluoroethyl-L-Tyrosine uptake in patients with glioblastoma multiforme. Radiother Oncol, submitted
15. Floeth FW, et al.: Prognostic value of O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine PET and MRI in low-grade glioma. J Nucl Med 2007;48:519-527
16. Grosu AL, et al.: Reirradiation of recurrent high-grade gliomas using amino acid PET(SPECT)/CT/MRI image fusion to determine gross tumor volume for stereotactic fractionated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:511-9
17. Piroth MD, et al.: Prognostic Value of Early 18F-Fluoroethyltyrosine PET after Radiochemotherapy in Glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010, Epub 2010 Jun 21
18. Galldiks N, et al.: Use of 11C-methionine PET to monitor the effects of temozolomide chemotherapy in malignant gliomas. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33: 516-524
19. Amino-acid PET Versus MRI Guided Re-irradiation in Patients With Recurrent Glioblastoma Multiforme (GLIAA). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01252459
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