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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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11. Dezember 2013

Metastasiertes kolorektales Karzinom: Regorafenib erweitert das Therapiespektrum

Das Gros der Patienten mit einem kolorektalen Karzinom weist zum Zeitpunkt der Diagnose ein fortgeschrittenes Stadium auf, bei etwa einem Viertel hat der Tumor bereits Metastasen gebildet. Für Patienten mit progredientem, metastasiertem Kolorektalkarziom (mCRC), die zuvor mit allen verfügbaren Standardtherapien behandelt wurden oder für diese nicht geeignet sind, ist nun der Mulitkinase-Inhibitor Regorafenib (Stivarga®) ein neuer Behandlungsstandard und schließt eine bisherige therapeutische Lücke.

Regorafenib ist der erste Multikinase-Inhibitor mit nachgewiesener Wirksamkeit bei Patienten mit mCRC, bei denen Fluoropyrimidin‑basierte Chemotherapie, eine Anti‑VEGF-Therapie und eine Anti‑EGFR-Therapie versagt haben. Die hohe Wirksamkeit von Regorafenib beruht auf seinem dreifachen Wirkansatz. Regorafenib hemmt Kinasen, die eine wichtige Rolle einnehmen bei der Angiogenese (VEGFR1-3, TIE2) und bei der Onkogenese (KIT, RET, RAF‑1, BRAF, BRAFV600E) und auch solche, die das Tumorenvironment beeinflussen (FGFR, PDGFR-β) (Abb. 1). Auch die Kinase-selektivität unterscheidet sich von der anderer Multikinase-Inhibitoren.

Abb. 1: Zielgerichtete Therapie mit 3 Angriffspunkten durch Inhibition von Kolorektalkarzinom-spezifischen Kinasen (nach (6-8)).

Basierend auf den ermutigenden Ergebnissen aus Phase-II-Studien, wurde die zulassungsrelevante placebokontrollierte, randomisierte Phase-III-Studie CORRECT (1) initiiert, in die mCRC-Patienten, die nach Standardtherapie progredient waren, 2:1 in einen Regorafenib-Arm (n=505) und in einen Placebo-Arm (n=255) randomisiert wurden. Patienten beider Studienarme erhielten zudem die beste zur Verfügung stehende supportive Behandlung ("best supportive care"). Die Therapie wurde fortgeführt bis zur Progression, inakzeptabler Toxizität oder Abbruch durch die Patienten. Häufig sind die mCRC-Patienten nach Versagen von Standardtherapien noch in einem guten Allgemeinzustand und haben einen Therapiewunsch, so Prof. Arndt Vogel von der Medizinischen Hochschule Hannover. Die große medizinische Notwendigkeit spiegelt sich in der kurzen Rekrutierungszeit der Studie (von Mai 2010 bis März 2011) wider, so Vogel weiter.

Die Ergebnisse der CORRECT-Studie zeigten im primären Endpunkt eine signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (OS) durch Regorafenib im Vergleich zu Placebo mit 6,4 gegenüber 5,0 Monaten, p=0,0052; HR=0,77). Ein Benefit von 1,4 Monaten würde größenordnungsmäßig dem entsprechen, was bisher in anderen Phase-III-Studien in Erst- und Zweitlinientherapien im unselektionierten Patientenkollektiv durch die Hinzunahme von neuen Substanzen zur Chemotherapie erzielt werden konnte, so Vogel. Für die Patienten in der CORRECT-Studie, deren Krankheit sehr weit fortgeschritten war, bedeuten die 1,4 Monate im Median einen Zugewinn an Überlebenszeit von 28% durch Regorafenib. Regorafenib erwies sich auch im medianen progressionsfreien Überleben (PFS) gegenüber Placebo als signifikant überlegen, wobei es das Risiko für Progression oder Tod um 51% reduzierte (HR=0,49; p<0,000001).

Unter Regorafenib erreichten 41% der Patienten mindestens eine Stabilisierung der Erkrankung, unter Placebo waren es nur 14,9% (p<0,0001; Abb. 2). Für Vogel ist dies ein wichtiger Punkt in Bezug auf die Therapie von mCRC-Patienten, für die bisher keine andere Therapieoption bestand.

Abb. 2: Hohe Rate an Krankheitsstabilisierungen unter Regorafenib (nach (1)).

Der Überlebensvorteil unter Regorafenib war unabhängig davon, ob ein KRAS-Wildtyp oder eine Mutation dieses Gens vorlag. Von den Patienten in der Regorafenib-Gruppe wiesen 54,1% und in der Placebo-Gruppe 61,6% eine KRAS-Mutation auf. Das mediane OS betrug bei KRAS-Wildtyp 7,3 Monate unter Regorafenib vs. 5,0 in der Placebo-Gruppe (HR=0,653) und bei KRAS-Mutation 6,2 unter Regorafenib bzw. 5,1 Monate unter Placebo (HR=0,867). Der Interaktionstest ist nicht signifikant.

Abgesehen vom KRAS-Status waren der Vorteil im OS und PFS durch Regorafenib auch über alle anderen prädefinierten Subgruppen hinweg konsistent: Der Benefit war unabhängig von der Zeit ab erster Diagnose einer metastasierten Erkrankung bis zur Randomisierung, der Anzahl der Vortherapien und welche Art der Vortherapie durchgeführt wurde.

Zudem war die Wirkung von Regorafenib nicht nur unabhängig von einer KRAS-Mutation, sondern auch von anderen Mutationen (z.B. PIK3CA-Wildtyp oder -Mutante sowie Kombinationen aus PIK3CA-Wildtyp und -Mutante mit KRAS-Wildtyp und -Mutante).

Häufigste arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse unter Regorafenib vom Grad 3/4 waren Hand-Fuß-Haut-Reaktion (17%), Fatigue (9%), Hypertonie (7%), Diarrhoe (7%) und Hautausschlag (6%). Die Nebenwirkungen waren Vogel zufolge handhabbar und traten zumeist während der ersten beiden Zyklen auf. Dass die Nebenwirkungen im Verlauf der Therapie abnehmen, weise darauf hin, dass es sich um keine kumulativen Toxizitäten handele, so Vogel. Nebenwirkungen vom Schweregrad 4 wurden kaum beobachtet. Die hohe Therapietreue der Patienten unter Regorafenib zeigte sich in der niedrigen therapiebedingten Abbruchrate von nur 8,2% (Placebo 1,2%).

Die Lebensqualität der Patienten unter Regorafenib unterschied sich nicht signifikant von der bei Patienten unter Placebo. Nach keinem der drei für die Messung der Lebensqualität eingesetzten Fragebögen (EORTC QLQ-C30, EQ-SD index, EQ-SD VAS) wird die Lebensqualität der Patienten durch Regorafenib im Vergleich zu Placebo nachhaltig verschlechtert.

Aufgrund dieser Ergebnisse wurde Regorafenib bereits vor seiner Zulassung im August 2013 in die Behandlungsrichtlinien der ESMO (2) für das nicht-resektable mCRC aufgenommen.

Zulassung von Regorafenib schließt therapeutische Lücke


Den hohen Bedarf an neuen Therapieoptionen für Patienten mit mCRC verdeutlichte Prof. Ullrich Graeven, Mönchengladbach, anhand einiger Zahlen. Mit jährlich rund 70.000 Neuerkrankungen ist das Kolorektalkarzinom die Krebsart mit der höchsten Zahl an Neuerkrankungen pro Jahr und nach dem Lungenkrebs bei Männern und dem Brustkrebs bei Frauen die zweithäufigste Krebstodesursache (3). Graeven wies hier auf die überzeugenden Ergebnisse der Vorsorge-Koloskopie hin, bei der es sich nicht nur um eine Früherkennung handelt, sondern um eine echte Krebsvorsorgeuntersuchung. Da Darmkrebs sich meist zunächst aus gutartigen Vorstufen entwickelt, erhöht die Koloskopie die Chance, frühe Stadien zu entdecken, die heilbar sind. Graeven plädierte dafür, diese Chance zu nutzen, denn die Zahl der Neuerkrankungen steigt und das Gros der Patienten weist bei Erstdiagnose bereits ein fortgeschrittenes Stadium auf: 30-40% befinden sich im Stadium III und 20-25% im Stadium IV, in dem der Tumor bereits Metastasen gebildet hat. Außerdem besteht ein Trend zu höheren Stadien bei älteren Patienten.

Durch die Einführung von Kombinationstherapien und zielgerichteter Therapie hat sich die Überlebenszeit der Patienten mit mCRC in den letzten beiden Jahrzehnten zwar deutlich verbessert. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Darmkrebs beträgt insgesamt etwa 55%. Sie liegt jedoch nur bei 6% für Patienten mit metastasierter Erkrankung (Stadium IV) - und diese Gruppe ist mit Abstand die größte, denn rund drei Viertel der Patienten weisen schon initial Metastasen auf oder entwickeln Metastasen im Krankheitsverlauf (4, 5). Von diesen Patienten kann man heute etwa jeden Fünften durch eine Komplettresektion der Leber- oder Lungenmetastasen kurativ behandeln. Für die restlichen etwa 80% bleibt aber nur eine palliative Therapie. In den vergangenen Jahren konnte durch die Kombination von Chemotherapien mit molekular zielgerichteten Substanzen das mediane Gesamtüberleben von mCRC-Patienten auf annähernd 2,5 Jahre verlängert werden, so Vogel. Mit der Zulassung von Regorafenib hat sich das Therapiespektrum nun um eine wirksame Option erweitert.

as

Pressekonferenz "Innovativer Multi-Kinase-Inhibitor erweitert Perspektiven für Patienten mit mCRC", Berlin, 23.09.2013; Veranstalter: Bayer Vital GmbH

Literaturhinweise:

(1) Grothey A et al. Lancet 2013;381(9863): 303-312.
(2) Schmoll HJ et al. Annals of Oncology 2012; 23: 2479-2516.
(3) Ferlay J. et al. GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127: 2893-2917.
(4) National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE technology appraisal guidance 118. 2007 January: 4-5.
(5) American Cancer Society 2013 unter: http://www.cancer.org/cancer/colonandrectumcancer/detailedguide/colorectal-cancer-survival-rates (Stand: 16.09.2013).
(6) Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011; 129: 245-255.
(7) Mross K, et al. Clin Cancer Res. 2012; 8: 2658-2667.
(8) Strumberg D, et al. Br J Cancer. 2012; 106: 1722-1727.

Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH

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