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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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29. Dezember 2012

Magenkarzinom/AEG - Update und Highlights

S.-E. Al-Batran, Krankenhaus Nordwest, Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen, Frankfurt.

Die perioperative Therapie des lokal fortgeschrittenen, operablen Magenkarzinoms ist heute Standard und in der S3-Leitlinie verankert. Aktuelle Meta-Analysen zur neoadjuvanten/perioperativen Therapie bestätigen den Überlebensvorteil. Wenig bewegt hat sich in der adjuvanten Therapie des Magenkarzinoms in der westlichen Hemisphäre. In der Erstlinientherapie hat sich das Konzept der EGFR-Inhibition nicht bestätigt, 2 randomisierte Studien mit Panitumumab und Cetuximab waren negativ entgegen den Erwartungen. Interessante Ergebnisse gibt es in der Zweitlinientherapie, in der sich Irinotecan und Taxane als gute Option darstellten. Positive Ergebnisse wurden auch mit dem VEGFR-2-Antikörper Ramucirumab in diesem Setting berichtet. Weiter gespannt darf man sein auf laufende Studien mit RAD001, Lapatinib sowie c-MET-Inhibitoren.

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Das Magenkarzinom ist weltweit die vierthäufigste Krebsart und die zweithäufigste Krebstodesursache (1, 2). Insgesamt sinkt die Inzidenzrate für das Magenkarzinom, das Verhältnis von Magen- zu Ösophaguskarzinomen hat sich jedoch in den Industrieländern in den letzen Jahren stark geändert: So gehen die Inzidenzraten des ösophagealen Plattenepithelkarzinoms und des distalen Magenkarzinoms stetig zurück, während die Inzidenzraten des ösophagealen Adenokarzinoms und des proximalen Magenkarzinoms stark ansteigen (2, 3).

Prognostische Faktoren sind T- und N-Stadium sowie der makroskopisch tumorfreie Resektionsrand. Eine relativ gute Prognose haben Patienten im Stadium uT1, N-, M0. In den westlichen Ländern wird das Magenkarzinom allerdings in der Mehrzahl in einem lokal fortgeschrittenen oder nodal-positiven Stadium diagnostiziert.

Neoadjuvante/perioperative Therapie

Patienten mit lokal fortgeschrittenen, potentiell operablen Tumoren profitieren stark von multimodalen Therapiestrategien.

Ronellenfitsch et al. stellten beim ASCO 2010 eine aktualisierte Meta-Analyse vor, die den Überlebensvorteil durch die präoperative Chemotherapie für Adenokarzinome des ösophagogastralen Überganges (AEG) und Magens klar unterstreicht (4). Die Meta-Analyse zeigt, dass eine präoperative Chemotherapie das Gesamtüberleben (OS) deutlich verbesserte (Abb. 1).
 

Abb. 1: Die Meta-Analyse von Ronellenfitsch et al. bestätigt die Wirksamkeit einer präoperativen Therapie beim Magenkarziom (nach (4)).
 

Einen deutlichen Überlebensvorteil einer prä- und postoperativen Chemotherapie gegenüber der alleinigen Chirurgie belegen die englische Studie MAGIC (5) (Abb. 2a), die als wichtigste randomisierte Studie zum Magenkarzinom gilt, und die französische Studie ACCORD 07-FFCD 9703 (Abb. 2b).
 

Abb. 2: Eine prä- und postoperative Chemotherapie führte in den Studien MAGIC (a) und ACCORD (b) zu einem Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen Operation.
 

In der MAGIC-Studie wurden Patienten mit Magenkarzinomen (74%) und AEG (26%) entweder vor oder nach der Operation mit jeweils 3 Zyklen Epirubicin, Cisplatin und 5-Fluorouracil (ECF) behandelt oder nur primär operiert. Patienten im Chemotherapie-Arm hatten gegenüber den Patienten ohne Chemotherapie ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) und OS. Der Vorteil im 5-Jahres-Überleben betrug 13% (36% mit perioperativer Chemotherapie vs. 23% mit alleiniger Chirurgie; p=0,009). In Bezug auf perioperative Morbidität, Komplikationsraten und Dauer der Krankenhausaufenthalte bestand zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied.

Dieses Ergebnis der MAGIC-Studie wird durch die französische ACCORD 07-FFCD 9703-Studie (6) bestätigt, in der die Patienten 2-3 Zyklen Cisplatin/5-FU erhielten gefolgt von der Operation oder sofort operiert wurden. Postoperativ wurden weitere 3-4 Zyklen Cisplatin/5-FU appliziert. Im Gegensatz zur MAGIC-Studie überwog in der ACCORD-Studie der Anteil der Karzinome des ösophagogastralen Überganges (75%). Der Überlebensvorteil nach 5 Jahren betrug 14%. Die Subgruppenanalysen zeigten, dass jeweils die Tumoren des ösophagogastralen Überganges besonders profitierten. In beiden Studien konnte allerdings nur etwa die Hälfte der Patienten die postoperative Chemotherapie erhalten.

Die Wirksamkeit einer neoadjuvanten Chemo-Strahlentherapie bestätigte die CROSS-Studie (7) bei Patienten mit resektablem Ösophaguskarzinom und Tumoren des ösophagogastralen Überganges. Eine präoperative Behandlung mit Paclitaxel + Carboplatin + Bestrahlung (Gesamtdosis 41,4 Gy) führte zu einer pathologischen Komplettremission (pCR) von 32%. Im Vergleich zur alleinigen Chirurgie konnten mehr Patienten, die eine neoadjuvante Chemo-Strahlentherapie erhalten hatten, R0 reseziert werden (92% vs. 67%, p<0,002). Nach einem medianen Follow-up von 32 Monaten lag das mediane OS in der Gruppe mit neoadjuvanter Therapie bei 49 Monaten versus 26 Monaten (HR=0,67). Die 3-Jahres-Überlebensrate betrug in der neoadjuvant behandelten Gruppe 59% im Vergleich zu 48% unter alleiniger Chirurgie. Allerdings ist die CROSS-Studie eine Studie des Ösophaguskarzinoms. Nur 22-26% der Patienten hatten ein AEG. Die Adenokarzinome profitierten deutlich weniger als die Plattenepithelkarzinome.

Ein derzeitiger Standard in der Therapie der AEG und des Magenkarzinoms ist 3x ECF gefolgt von Operation und anschließend weiteren 3x ECF.

Eine wirksame und verträgliche Taxan-basierte Alternative ist das FLOT-Regime (5-FU, Leukovorin, Oxaliplatin und Docetaxel). In mehreren Phase-II-Studien konnte die Wirksamkeit von FLOT in der palliativen und perioperativen Therapie gezeigt werden. FLOT wies eine vergleichsweise hohe Rate an pathologischen Komplettremissionen von bis zu 20% auf (8-11).

Vor diesem Hintergrund, wird das FLOT-Regime derzeit in einer randomisierten Phase-III-Studie, FLOT4, bei zytotoxisch nicht vorbehandelten Patienten mit primär operablem Magenkarzinom oder AEG (> T1) weiter validiert (Abb. 3). Insgesamt sollen 590 Patienten in die Studie rekrutiert werden. Die Patienten erhalten das FLOT-Regime perioperativ (jeweils 4 Zyklen vor und nach der Operation). Primärer Endpunkt ist das PFS.
 

Abb. 3: Design der Studie FLOT4 bei zytotoxisch
nicht vorbehandelten, primär operablen Patienten.

 

Adjuvante Therapie

Die adjuvante Therapie beim Magenkarzinom und AEG hat Meta-Analysen zu Folge nur eine moderate Aktivität, und aktuelle Studien zeigen, dass eine Eskalation der adjuvanten Therapie kaum einen zusätzlichen Nutzen bringt (12-14). Gemäß der S3-Leitlinie stellt die adjuvante Chemotherapie bei primärer R0-Resektion kein Standardverfahren dar. Sie kann allerdings durchgeführt werden, wenn durch unzureichendes Staging kein präoperatives Verfahren eingeleitet worden ist.

Metastasiertes Karzinom des Magens und des AEG

Firstline-Therapie

Bis zu 50% der Adenokarzinome des Magens bzw. des ösophagogastralen Überganges überexprimieren auch den EGF-Rezeptor und obwohl viele Indizien dafür sprachen, haben Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens und des ösophagogastralen Überganges keinen Vorteil von den EGFR-Inhibitoren. Dieses eindeutige Ergebnis lieferten 2 große randomisierte Studien - die REAL-3-Studie mit Panitumumab, die auf dem ASCO 2012 vorgestellt wurde, und die EXPAND-Studie mit Cetuximab, deren Ergebnisse auf dem ESMO 2012 präsentiert wurden. Beide Studien haben ihren primären Endpunkt - die Verbesserung des OS - nicht erreicht.

REAL-3-Studie

In die REAL-3-Studie (15) wurden 553 Patienten mit unbehandeltem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Ösophaguskarzinom eingeschlossen und in 2 Gruppen randomisiert: Sie wurden mit EOC (Epirubicin 50 mg/m2, Oxaliplatin 130 mg/m2, Capecitabin 1.250 mg/m2/Tag; n=275) oder m(modifiziert)EOC+P (Epirubicin 50 mg/m2, Oxaliplatin 100 mg/m2, Capecitabin 1.000 mg/m2/Tag, Panitumumab 9 mg/kg; n=278) behandelt. Der primäre Endpunkt war das OS, sekundäre Endpunkte waren das PFS, die Ansprechrate, die Toxizität sowie Biomarkeranalysen.

Im EOC-Arm wurden 68 Ereignisse beobachtet und im mEOCP-Arm 101, dies entsprach einer 53%igen Mortalitätserhöhung im mEOCP-Arm. Daraufhin wurde die Studie im Oktober 2011 geschlossen. Danach wurden alle Patienten crossover mit EOC behandelt. Das mediane OS lag im EOC-Arm bei 11,3 vs. 8,8 Monaten im mEOCP-Arm (p=0,013). Das PFS unterschied sich nicht signifikant (7,4 vs. 6,0 Monate), auch die Ansprechraten waren nicht unterschiedlich (43% vs. 46%). Diarrhoen und Hautausschlag waren stärker im mEOCP-Arm aufgetreten, die Hämatotoxizität war in diesem Arm jedoch deutlich geringer ausgefallen. Im mEOCP-Arm korrelierte der Hautausschlag mit dem Ansprechen. KRAS- und PIK3CA-Mutationen erwiesen sich in dieser Studie als negative prognostische Parameter.

In die EXPAND-Studie (16) wurden 904 nicht-vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-resektablem (M0) oder metastasiertem Karzinom des Magens und AEG randomisiert, die entweder Cetuximab, Cisplatin und Capecitabin oder nur Cisplatin und Capecitabin erhielten bis zur radiologisch dokumentierten Progression, Auftreten von nicht tolerierbaren Toxizitäten oder Abbruch der Behandlung auf Wunsch des Patienten. Primärer Endpunkt war dasPFS, sekundäre Endpunkte das OS, die Gesamtansprechraten, Sicherheit, Lebensqualität und Biomarker. Nicht erlaubt war eine vorherige Chemotherapie für die fortgeschrittene Erkrankung sowie eine adjuvante Chemotherapie vor Ablauf eines Jahres sowie eine Behandlung mit EGFR- oder VEGF(R)-Inhibitoren. Die Patienten durften auch keine klinisch relevanten kardialen Erkrankungen aufweisen.

Es handelt sich um eine multizentrische Studie, an der 164 Zentren aus 25 Ländern weltweit teilnahmen. Die Patientencharakteristika waren in beiden Gruppen sehr gut ausgewogen. Im Gegensatz zur REAL-3-Studie war die Chemotherapiedosis in beiden Studiengruppen gleich hoch (1.000 mg/m2 Capecitabin 2x tägl. und 80 mg/m2 Cisplatin tägl. im 3-wöchigen Schema). Im primären Endpunkt, dem PFS, zeigte sich in beiden Studiengruppen kein signifikanter Unterschied (Cetuximab + Chemotherapie: 4,4 Monate vs. Chemotherapie allein: 5,6 Monate; HR=1,091; 95% CI 0,920-1,292; p=0,3158). Auch die Kurven für das OS zeigten keinen Unterschied (9,4 vs. 10,7 Monate; HR=1,004; 95% CI 0,866-1,165; p=0,9547). Ebenfalls kein Unterschied war bei den Ansprechraten auszumachen.

In keiner der durchgeführten Subgruppenanalysen war ein Vorteil durch die Hinzunahme von Cetuximab erkennbar. Im Gegensatz zu anderen Studien bei Kopf-Hals-Tumoren, Lungenkrebs und Kolorektalkarzinom waren weniger hämatologische Nebenwirkungen unter Cetuximab zu verzeichnen. An nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren im Cetuximab-Arm häufiger Hautreaktionen, Hand-Fuß-Syndrom und Diarrhoe aufgetreten, außerdem gab es  mehr kardiale Ereignisse. Insgesamt war das Nutzen-Risiko-Profil mit der Cetuximab-Chemotherapie negativ.

Secondline-Therapie

Zur Secondline-Therapie gibt es 3 interessante neue Studien, die zeigen, dass Irinotecan und Taxane wirksam sind.

Auf dem ASCO 2011 wurde bereits eine Phase-III-Studie der AIO (17) präsentiert, die einen Überlebensvorteil durch Irinotecan im Vergleich zu best supportive care (BSC) in der Secondline nachweisen konnte. Das mediane OS konnte im Vergleich zu BSC signifikant verlängert werden von 2,4 (BSC) auf 4,0 Monate (HR=0,48; p=0,0027). In die Studie wurden zwischen Oktober 2002 und Dezember 2006 40 Patienten randomisiert, wegen der schlechten Rekrutierung wurde sie vorzeitig beendet.

In der Studie von Park et al. (18), die auf dem ASCO 2011 vorgestellt wurde, konnte mit Irinotecan oder Docetaxel plus BSC im Vergleich zu BSC allein das mediane OS von 3,8 auf 5,1 Monate verlängert werden.

Eine japanische Studie (19), die auf dem ASCO 2012 vorgestellt wurde, zeigt, dass auch Paclitaxel eine gute Option für die Secondline-Therapie ist. In dieser Studie war Irinotecan dem Paclitaxel nicht überlegen. Das mediane OS unter wöchtentlichem Paclitaxel (n=108) belief sich auf 9,5 Monate und unter Irinotecan (n=111) auf 8,4 Monate (HR=1,13; CI 0,86-1,49; p=0,38).

Positive Ergebnisse wurden kürzlich auch von der Phase-III-Studie REGARD mit Ramucirumab berichtet. Der VEGFR-2-Antikörper wurde bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom und AEG als Monosubstanz eingesetzt und mit BSC verglichen. Die Studie hat ihren primären Endpunkt, die Verlängerung des OS erreicht, wie die Firma Eli Lilly mitteilte.

Ausblick

Der mTOR-Signalweg ist von Bedeutung für die Entwicklung und Progression von Magenkarzinomen. Die laufende Studie RADPac (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01248403) wird Aufschluss geben über den Stellenwert der mTOR-Inhibition durch Everolimus beim Magenkarzinom. Geprüft wird in dieser Studie Paclitaxel +/- RAD001 in der Zweit- und Drittlinie. Mit ersten Ergebnissen ist 2015 zu rechnen.

Für die Erstlinientherapie sind in nächster Zeit ebenfalls die Ergebnisse der LOGiC-Studie zu erwarten, in der XELOX +/- Lapatinib bei Patienten mit Her2-positiven Tumoren geprüft wird.

In einer 2. Phase-III-Studie (RAINBOW) wird Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel vs. Paclitaxel allein in der Secondline-Therapie geprüft. Die Rekrutierung wurde abgeschlossen. Erste Ergebnisse werden 2013 erwartet.

Experimentell sehr interessant ist außerdem der c-Met-Signalweg. c-Met ist bei ca. 50% der Magenkarzinome und AEG vornehmlich beim intestinalen Typ nach Lauren überexprimiert. Einige c-Met-Antikörper und -Inhibitoren befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Eine Phase-III-Studie mit dem c-Met-Antikörper Rilotumumab (AMG 102) in Kombination mit ECX vs. ECX + Placebo (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01697072) der Firma AMGEN wird in Kürze in Deutschland die Rekrutierung aufnehmen.


Interview mit PD. Dr. med. Salah-Eddin Al-Batran
 

 

Für die Therapie des lokal fortgeschrittenen Magenkarzinoms gibt es die in der S3-Leitlinie festgelegten Standards. Doch wie werden diese in der Praxis umgesetzt? Was landet tatsächlich von der „bench“ an der „bed-site“ wollte JOURNAL ONKOLOGIE von PD Dr. Salah-Eddin Al-Batran wissen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Die neoadjuvante bzw. perioperative Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen operablen Magenkarzinoms ist Standard und in der S3-Leitline verankert. Wie wird dieser Standard in der Praxis umgesetzt?

AL-BATRAN: Wir haben keine verlässlichen Feldanalysen zu diesem Punkt, aber mein Eindruck ist, dass in vielen Kliniken in Deutschland die perioperative Therapie nicht oder nicht ausreichend mit dem Patienten besprochen wird. Es finden immer noch zu viele primäre Resektionen statt.

JOURNAL ONKOLOGIE: Die S3-Leitlinie empfiehlt bei den lokal fortgeschrittenen operablen Magenkarzinomen eine perioperative Chemotherapie und bei den AEGs eine perioperative Chemotherapie oder eine neoadjuvante Radiochemotherapie. Wie gehen Sie in Ihrer täglichen Praxis vor?

AL-BATRAN:
Ich bevorzuge die alleinige Chemotherapie auch bei den Übergangstumoren, insbesondere beim Kardiakarzinom. Die Subgruppenanalysen der individuellen Chemotherapie-Studien MAGIC und ACCORD ergaben, dass die Gruppe der Übergangstumoren besonders profitierte, mit einer HR von unter 0,5. Die Vorteile der Radiochemotherapie in dieser Gruppe waren in den entsprechenden Studien wie z.B. in der CROSS-Studie deutlich geringer. Die Wirksamkeit der neoadjuvanten Radiochemotherapie ist dagegen besonders hoch bei den Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus.

JOURNAL ONKOLOGIE: Rund 15% der Magenkarzinome/AEG sind Her2 positiv. Wann muss getestet werden, und wie ist die Umsetzung in die klinische Praxis?

AL-BATRAN:
Formal gesehen sollte beim Vorliegen von Metastasen auf Her2 getestet werden, da Trastuzumab nur bei metastasierten Patienten zugelassen ist. Wenn bei Erstdiagnose Metastasen vorliegen, dann sollte auch die Her2-Testung sofort erfolgen, sonst beim Rezidiv. Da bei der Feststellung der Diagnose während der Endoskopie der Metastasierungsstatus meistens unbekannt ist, wird der Her2-Status leider häufig zunächst nicht erfasst und wird von den behandelnden Onkologen zu einem späteren Zeitpunkt nachgefordert.

JOURNAL ONKOLOGIE: Tut sich auch irgendetwas im Bereich der Früherkennung?


AL-BATRAN: Früherkennung ist beim intestinalen Typ nach Lauren grundsätzlich möglich. Es gibt noch keine Früherkennungsprogramme in Deutschland, weil sie aufgrund der nicht sehr hohen Inzidenz gesundheitsökonomisch nicht sinnvoll erscheinen. In Zukunft sollten Risikogruppen definiert werden, die dann von Vorsorgeuntersuchungen in besonderem Maße profitieren würden.

Vielen Dank für das Gespräch!

as

 

PD. Dr. med. Salah-Eddin Al-Batran

Institut Für Klinische Forschung
Klinik für Onkologie und Hämatologie
Krankenhaus Nordwest
Steinbacher Hohl 2-26
60488 Frankfurt

E-Mail: albatran.salah@khnw.de


Abstract

S.-E. Al-Batran, Krankenhaus Nordwest, Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen, Frankfurt

The perioperativ therapy of the locally advanced gastric cancer is standard of care. A new meta-analysis demonstrates a survival benefit in favour of the neoadjuvant setting and supports this approach. In the western countries there are no major advances in the field of the adjuvant therapy of gastric cancer and in the first line therapy two phase III clinical trials with panitumumab and cetuximab were negative and did not confirm the effectivity of EGFR-inhibitors. More compelling datas from recent phase III clinical trials support irinotecan and taxanes as good options for the second line therapy. There are also reports of positive results in this setting with the VEGFR-2 antibody ramucirumab. Ongoing studies with RAD001, lapatinib and c-Met inhibitors hold a lot of promise.

Keywords: gastric cancer, panitumumab, cetuximab, VEGFR-2 antibody, ramucirumab, RAD001, lapatinib, c-Met inhibitors


Literaturhinweise:
(1) Kamangar F, et al. Patterns of Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Across Five Continents: Defining Priorities to Reduce Cancer Disparities in Different Geographic Regions of the World J Clin Oncol 2006.
(2) Garcia M, et al. Global Cancer Facts & Figures 2007.
(3) Kusano C, et al. Changing trends in the proportion of adenocarcinoma of the esophagogastric junction in a large tertiary referral center in Japan. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23:1662-1665.
(4) Ronellenfitsch U, et al. Meta-analysis of preoperative chemotherapy versus primary surgery for locoregionally advanced adenocarcinoma of the stomach, gastroesophageal junction, and lower esophagus. J Clin Oncol 2010: 28: (suppl abstr 4022).
(5) Cunningham D, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006; 355(1):11-20.
(6) Boige V, et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol 2007: 25 (suppl abstr 4510).
(7) Van der Gaast A, et al. CROSS Study Group. Effect of preoperative concurrent chemoradiotherapy on survival of patients with resectable eso- phageal or esophagogastric junction cancer: Results from a multicenter randomized phase III study. J Clin Oncol 2010: 28 (suppl abstr 4004).
(8) Al-Batran SE, et al. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Ann Oncol 2008.
(9) Al-Batran et al. The feasibility of triple-drug chemotherapy combination in older adult patients with oesophagogastric cancer: A randomised trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (FLOT65+) European Journal of Cancer 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2012.09.025.
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(15) Waddell TS et al. A randomized multicenter trial of epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOC) plus panitumumab in advances esophagogastric cancer (REAL 3). J Clin Oncol 2012: 30 (suppl; abstr LBA4000).
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