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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. März 2017 Seite 3/5


Kürzlich klassifizierten Gonzalez et al. (24) an Gewebeschnitten das Magenkarzinom in vier Subtypen durch den Einsatz des immunhistologischen Nachweises von p53 und MLH1 sowie der EBER-in-situ-Hybridisierung. Sie unterschieden das EBER-positive, MLH1-negative (MSI) und p53-aberrante (CIN) Magenkarzinom und ordneten die verbleibenden Fälle der genomisch stabilen Gruppe zu. Allerdings gaben die Autoren Schwierigkeiten beim Nachweis chromosomal instabiler Magenkarzinome mit p53-Wildtyp-Status an. Das führt zu Problemen bei der Unterscheidung chromosomal instabiler Magenkarzinome von den genomisch stabilen (24).

Setia et al. (25) versuchten das Magenkarzinom auf der Grundlage von Protein- und mRNA-Expressionsanalysen zu klassifizieren (EBER, p53, DNA-Reparaturproteine (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6), E-Cadherin, PD-L1, MUC2, MUC6, MUC5AC, CDX2, CD10 und HER2). Sie teilten das Magenkarzinom in fünf Gruppen ein: 1. EBER-positive, 2. DNA-Reparaturprotein-defiziente, 3. E-Cadherin-aberrante, 4. p53-aberrante und 5. Magenkarzinome mit normaler p53-Expression. Sie unterteilten weiterhin auf der Grundlage des Muzin-Phänotyps die p53-aberrante Gruppe in vier weitere Subtypen (intestinal, gastrisch, gemischt und null). Es wurde vermutet, dass p53-aberrante Magenkarzinome einen höheren Anteil an HER2-positiven Tumoren enthalten und auch potentielle Therapieziele wie EGFR, VEGFR, MET, FGFR2 und Zellzyklusmediatoren (CCNE1, CCND1 und CDK6) überexprimieren.

Auf der Grundlage dieser vielfältigen Versuche der morpho-molekularen Klassifikation des Magenkarzinoms lassen sich drei Subtypen inzwischen relativ gut charakterisieren: das EBV-positive Magenkarzinom, das MSI-Magenkarzinom und das genomisch stabile Magenkarzinom. Die Gruppe der chromosomal instabilen Magenkarzinome ist dahingehend wesentlich unschärfer definiert und kann möglicherweise nur durch eine Ausschlussdiagnose klassifiziert werden.


Mikrosatelliteninstabile Magenkarzinome

MSI-Magenkarzinome sind hypermutierte Tumoren, die häufig den CpG-Insel-Methylierungsphänotyp (CIMP) aufweisen. Meist liegt ein Verlust der Expression von MLH1 vor, das neben MHS2, MSH6 und PMS2 zur Gruppe der DNA-Reparaturproteine gehört. Die Häufigkeit der MSI-Karzinome schwankt in der Literatur zwischen 0% und 45% (22). MSI-Magenkarzinome finden sich signifikant häufiger bei älteren Patienten, Karzinomen des distalen Magens und weisen oft eine signifikant geringere Zahl an Lymphknotenmetastasen auf sowie ein deutlich besseres Gesamt- und tumorspezifisches Überleben. Die MSI-Magenkarzinome weisen oft keine Mutationen in BRAF auf und unterscheiden sich darin von den sporadischen MSI-Dickdarmkarzinomen (19, 26).

Etwa zwei Drittel der MSI-Magenkarzinome zeigen einen ungewöhnlichen histologischen Phänotyp. Die Tumoren bestehen meist aus stark pleomorphen Tumorzellen mit vesikulären Kernen und wachsen trabekulär, nestförmig, mikroalveolär oder solide. Es liegen erhebliche Tumorzellgrößenschwankungen vor und die Tumorzellen weisen gelegentlich ein lymphozytoides oder blastäres Erscheinungsbild auf. Meist findet sich außerdem ein kräftiges, Tumor-assoziiertes entzündliches Begleitinfiltrat bestehend aus Lymphozyten und Plasmazellen. Aber auch dichte Infiltrate von Granulozyten können vorliegen. In diesen Fällen findet sich meist auch kein wesentliches desmoplastisches Stroma (22). Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass sich der histologische Phänotyp in ca. einem Drittel der Fälle nicht vom mikrosatellitenstabilen unterscheidet.

Deshalb sollte der histologische Phänotyp nicht als einziger Hinweis auf das Vorliegen einer MSI verwendet werden. Der Einsatz immunhistologischer Methoden zur Suche nach MSI-Magenkarzinomen sollte deshalb großzügig gestellt werden.

Die korrekte Klassifikation von MSI-Magenkarzinomen ist aus zwei Gründen potentiell klinisch relevant. Zum einen zeigen MSI-Magenkarzinome eine gute Prognose und benötigen möglicherweise im kurativen Setting keine adjuvante Chemotherapie (22). Zum anderen exprimieren MSI-Magenkarzinome die Immun-Checkpoint-Moleküle PD-L1 und PD-1 und könnten damit zukünftige Kandidaten für eine Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren sein (19, 21). Die Identifikation und Klassifikation der MSI-Magenkarzinome kann in gleicher Weise erfolgen wie bei den kolorektalen Karzinomen. Dies schließt den Einsatz immunhistologischer Färbemethoden mit Antikörpern gegen die DNA-Reparaturproteine MLH1, PMS2, MSH2 und MSH6 ebenso ein wie molekularpathologische Methoden zum Nachweis der Mikrosatelliteninstabilität. In unseren eigenen Untersuchungen eigneten sich hierfür die auch beim kolorektalen Adenokarzinom empfohlenen Mononukleotidmarker BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 und NR-27 (22). Es muss aber ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass es zur Zeit keinen internationalen Konsens für die Diagnose der MSI-Magenkarzinome gibt (22). Es gibt bei Magenkarzinomen auch keine international konsentierte Unterteilung in MSI-low und MSI-high.
 
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