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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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19. April 2018 Seite 1/3

Fortgeschrittenes RCC: Bedeutung der Lokaltherapie/Metastasektomie zusätzlich zur Systemtherapie

C. Kauffmann, A. Heidenreich, Klinik für Urologie, Uro-Onkologie, spezielle urologische und roboter-assistierte Chirurgie, Köln.

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist mit 90% der häufigste bösartige Tumor der Niere und geht vom Epithel verschiedener Nephron-Abschnitte aus (Tab. 1). In der deutschen Krebsstatistik belegt es aktuell bei den Männern (mit 3,8% der Neuerkrankungen) Platz 6 und bei den Frauen (mit 2,4%) Platz 10 der häufigsten Tumorlokalisationen. Unter den urologischen Malignomen ist es bei den Männern nach dem Prostata und dem Urothelkarzinom der Harnblase das dritthäufigste Malignom und bei den Frauen sogar der häufigste urologische Tumor (1). Die Mortalität in Deutschland ist dank früherer Diagnostik und Therapie aktuell sinkend mit 8/100.000 für Männer und 3/100.000 für Frauen; die Inzidenz beträgt etwa 22/100.000 für Männer und 10/100.000 für Frauen (2).
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Generell tritt das RCC in einem Geschlechterverhältnis Mann:Frau von 1,5:1 mit einem Peak zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr auf. Selten kommt es auch bei Kindern vor. Jüngere Erwachsene sind meist im Rahmen von hereditären Syndromen wie dem von-Hippel-Lindau-, dem Birt-Hogg-Dubé-Syndrom sowie im Rahmen einer tuberösen Hirnsklerose betroffen. Eine weitere genetische Veranlagung besteht beim hereditären papillären Nierenzellkarzinom (HPRCC). Es wird autosomal dominant vererbt und führt zu papillären RCC (basophil-papilläre Histologie, Typ 1). Mutationen im MET-Protoonkogen sind auf Chromosom 7 beschrieben worden, MET kodiert den Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (HGFR). Bis auf das papilläre RCC sind andere Tumorentitäten bei HPRCC nicht gehäuft.
 
Tab. 1: Einteilung der häufigsten Nierentumoren und ihr Entstehungsort.
Tumortyp Häufigkeit Ursprungsort Onkogenetische
Veränderung
Klarzelliges RCC 75% Proximaler Tubulus von-Hippel-Lindau-Gen
Papilläres RCC Typ I 5% Proximaler Tubulus c-MET-Protoonkogen
Papilläres RCC Typ II 10% Proximaler Tubulus Fumarat-Hydratase
Chromophobes RCC 5% Sammelrohr Birt-Hogg-Dubé-Gen

Allgemein gibt es verschiedene Risikofaktoren wie Zigarettenrauchen oder arterielle Hypertonie, woraus sich wiederum die entsprechenden präventiven Maßnahmen ableiten lassen. Ob Adipositas ein Risikofaktor ist, ist nicht abschließend geklärt; manche Studien bewerten Adipositas als protektiv, andere wiederum sehen das Risiko eines RCC bei einer bestehenden Adipositas um das 2 bis 3-Fache erhöht (3-6).

Mit den in den letzten Jahrzehnten weiter verbesserten diagnostischen Mitteln wie Ultraschall und CT stieg mit der Anzahl der diagnostizierten RCC somit auch die Inzidenz. Positiv zu beurteilen ist dabei, dass diese zunehmend in einem prognostisch günstigeren Stadium diagnostiziert werden (7, 8).

Etwa 75% der Nierentumoren werden im Stadium T1 und T2 diagnostiziert. Fortgeschrittene T4-Tumoren haben nur einen geringen Anteil von 2% bei Erstdiagnose.


Pharmakotherapeutische Optionen beim mRCC

Trotz verbesserter Diagnostik durch den vermehrten Einsatz von Ultraschall im Rahmen der Routinediagnostik und frühzeitiger weiterführender Diagnostik mit CT oder MRT sind ein Drittel aller Patienten bei der Erstdiagnose bereits metastasiert. Darüber hinaus werden etwa 30% der Patienten im lokalisierten Stadium nach der entsprechenden Lokaltherapie im Verlauf ihrer Erkrankung metastasieren (9).

Die Ausbreitung von Metastasen verläuft i.d.R. hämatogen und lymphogen mit folgenden Lokalisationen:
- Lunge (45%)
- Knochen (30%)
- Lymphknoten (20%)
- Leber (20%)
- Sonstige (10%)

Als prognostisch günstig werden Lungenmetastasen angesehen, als prognostisch ungünstig Knochen-, Lymphknoten-, Leber und Gehirnmetastasen.

Im Gegensatz zu den meisten bekannten Tumorentitäten kann das metastasierte oder fortgeschrittene RCC nicht mit einer klassischen Chemotherapie behandelt werden. Goldstandard ist die Target-Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren oder einem VEGF-Antikörper. Dem Wirkmechanismus zugrunde liegt eine Interaktion zwischen den Wachstumsfaktoren TGF-α (transforming growth factor), EGF (epidermal growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor) und VEGF (vascular endothelial growth factor), und entsprechenden Rezeptoren. Eine Rezeptor-Stimulierung setzt i.d.R. eine Signalkaskade in Gang, die zu Neoangiogenese, Zellproliferation und darüber zu vermehrtem Tumorwachstum führt. Die genannten Substanzklassen blockieren nun die Signaltransduktion auf unterschiedlichen Ebenen. Unter sequentieller Therapie mit den verfügbaren Medikamenten können derzeit Überlebensraten von etwa 34 Monaten erreicht werden (10-12).

Relativ neu auf dem Markt und ebenfalls mit starker Empfehlung in die Leitlinien aufgenommen ist der monoklonale Antikörper Nivolumab. Er blockiert den „Programmed cell death-receptor 1“ (PD-1) auf T-Zellen und hemmt dadurch die Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 auf den Tumorzellen – somit ein immunstimulierender und indirekt antitumoraler Wirkstoff. In der Zulassungsstudie CheckMate-025 (13) konnte ein signifikant längeres Gesamtüberleben (OS: 25,0 vs. 19,6 Monate) unter Nivolumab im Vergleich zu einer Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus nachgewiesen werden.

Derzeit befinden sich noch weitere Wirkstoffe in der Zulassungsphase, die medikamentöse Therapie des mRCC ist also noch nicht ausgereizt.

Die Wahl der Erstlinientherapie richtet sich nach dem individuellen Risikoscore nach den IMDC-Kriterien (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, (14)) (Tab. 2).
 
Tab. 2: Risikostratifizierung mittels IMDC-Score (mod. nach (14)).
IMDC-Kriterien
Performance-Status < 80%
Intervall von Diagnose bis zur Systemtherapie < 1 Jahr
Hämoglobin unterhalb des Normwertes
Hyperkalzämie
Neutrophile Granulozyten oberhalb des Normwertes
Thrombozyten oberhalb des Normwertes
Prognose nach IMDC-Risikogruppen
Anzahl der Risikofaktoren Risikoprofil Medianes OS
0 Gutes Risikoprofil 43,2 Monate
1-2 Intermediäres Risikoprofil 22,2 Monate
3-6 Ungünstiges Risikoprofil 7,8 Monate

Die aktuellen Leitlinienempfehlungen der European Association of Urology (EAU) zum Einsatz der Systemtherapie sind in Tabelle 3 aufgelistet (15).
 
Tab. 3: Aktuelle EAU-Leitlinie (mod. nach (15)).
RCC type MSKCC risk
group
First-line LE Second-line after
VEGF therapie
LE Third-line LE Later
lines
LE
clear cell favourable
intermediate
and poor
sunitinib
pazopanib
bevacizumab
+ IFN-a (favourable-
intermediate only)
1b
1b
1b
based on OS:
nivolumab

based on PFS:
cabozantinib
axitinib
sorafenib
everolimus

2a


2a
2a
2a
2a
after VEGF
therapy:

nivolumab
cabozantinib
everolimus

after VEGF 4 and
mTOR therapy:

sorafenib

after VEGF
and nivolumab

cabozantinib
axitinib
everolimus
2a
2a
2a



1b



4
4
4
any
targeted
agent
4
clear poor temsirolimus 1b any targeted agent 4        
non-clear any sunitinib
everolimus
temsirolimus
2a
2b
2b
any targeted agent 4        

Allen Therapien gemeinsam ist neben der zwar nachgewiesenen antitumoralen Wirkung leider auch ein relativ ausgeprägtes Spektrum unerwünschter Wirkungen (AEs), sodass eine Metastasen-Resektion bei entsprechenden Grundvoraussetzungen immer in Betracht gezogen werden sollte.


Das Lokalrezidiv beim RCC – Lokale (chirurgische) Maßnahmen

Wie eingangs bereits erwähnt, ist etwa ein Drittel aller Patienten bei Erstdiagnose bereits metastasiert und weitere 30% werden im Verlauf ihrer Erkrankung trotz initial erfolgreicher Lokaltherapie metastasieren. Zusätzlich zum klassischen Metastasierungsweg können im Verlauf auch Lokalrezidive in der Fossa renalis bzw. bei primärem Organ-Erhalt an der Niere selbst oder als seltener Fall auch als isoliertes Vena-cava-Rezidiv auftreten.

Rezidive können prinzipiell nach jeder Form der lokalen Primärtherapie – Organ-erhaltende Chirurgie oder radikale Nephrektomie sowie nach ablativen Verfahren – auftreten.

Die Rezidiv-Rate nach pT1-Nierenteilresektion beträgt etwa 2,2% (16). Nach ablativen Verfahren werden Rezidivraten bis 12% beschrieben (17). Positive Schnittränder scheinen mit der Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Lokalrezidivs zu korrelieren, jedoch besteht keine Korrelation zum OS (18). Das Überleben wird zum überwiegenden Anteil durch das Auftreten von Fernmetastasen bestimmt, welche i.d.R. ohne lokales Rezidiv entstehen.

Therapeutisch besteht letztlich immer die Indikation zur chirurgischen Sanierung. Bei Patienten, die eine Operation ablehnen oder aufgrund signifikanter Begleiterkrankungen nicht narkosefähig sind, kann eine Ablation mittels Radiofrequenzablation (RFA) oder „Cyberknife“ diskutiert werden, entspricht aber nicht dem Standard. Auch die medikamentöse Systemtherapie kann im Zweifelsfall eingeleitet werden, aber ähnlich wie beim Primärtumor sind die Ansprechraten hier sehr schlecht bzw. es liegt wenig Evidenz hierfür vor, sodass der operativen Sanierung immer der Vorrang gegeben werden sollte.

In unserem eigenen Patientenkollektiv haben wir zwischen 2006 und 2014 das Auftreten und die Therapie intracavaler Tumorrezidive ausgewertet. Alle 5 Patienten hatten initial ein klarzelliges RCC, welches mittels radikaler Tumornephrektomie 1-5 Jahre zuvor in kurativer Absicht behandelt worden war. Die Rezidive fielen teilweise im Rahmen der Nachsorge (n=3) oder aber durch das Auftreten einer Beinschwellung bzw. Thrombose auf (n=2). Alle Patienten wurden chirurgisch saniert, indem man die Vena cava freilegte und den Thrombus entweder mittels einer Cavotomie extrahierte und das Gefäß wieder verschloss (n=4) oder die Vena cava komplett resezierte und eine Gore-Tex-Prothese als Interponat verwendete (n=1) (Abb. 1). Im Follow-up kam es zu einem Tumorrezidiv i.S. einer pulmonalen Metastasierung, die restlichen Patienten blieben tumorfrei.
 
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