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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. Juni 2014

Einsatz genomischer Testverfahren für die Bestimmung des Rezidivrisikos beim frühen Mammakarzinom

S. Paepke, J. Ettl, M. Kiechle, Interdisziplinäres Brustzentrum und Frauenklinik der Technischen Universität München, Roman Herzog Comprehensive Cancer Center.

Tumorbiologische Faktoren determinieren im Wesentlichen die Therapieentscheidungen beim frühen Mammakarzinom. Problematisch ist jedoch die Therapieunsicherheit in einer bisher unsicher charakterisierten intermediären Risikogruppe, in der die klassischen Risikoklassifizierungen zu ungenau sind. Genomische Testverfahren schließen diese Lücke bei Rezeptor-positiven, Her2neu-negativen, nodal-negativen oder gering nodal-positiven Mammakarzinomen. In Deutschland stehen der 70-Gen-Assay Mammaprint®, der 21-Gen-Assay Oncotype DX® und der 8-Gen-Assay Endopredict® verknüpft mit klinisch-pathologischen Faktoren als EPclin zur Verfügung, die bei ähnlicher Testmethodik unterschiedliche Proliferations- und Tumorbiologiegengruppen untersuchen. In der intermediären Risikogruppe werden durch die genomische Analyse nochmals Hoch- und Niedrigrisikocharakterisierungen vorgenommen und damit Therapieempfehlungen gestützt. Die bisherigen Anwendungen zeigen für alle Testverfahren einen Wechsel in den Therapieentscheidungen von ca. 30% zu weniger Chemotherapie. Die Testverfahren wurden nie gegeneinander hinsichtlich ihrer Übereinstimmung geprüft; im Vergleich zu den Tumorproteasen z.B. ergeben sich jedoch Abweichungen von bis zu 25%. Trotz vielfältiger Anwendungen ist bisher eine Übernahme in die Regelversorgung nicht grundsätzlich gewährleistet. Internationale und nationale Studien (Mindact, TailorX, RESCUE, NBreast) werden prospektiv erhobene Daten zeigen können.

Unabhängig vom Stadium der Erkrankung besteht beim frühen Mammakarzinom ein lebenslanges Rezidivrisiko. In der klinischen Beurteilung galten als konsistente Risikofaktoren für ein Rezidiv Tumorbiologie, Grading, Tumorausbreitung, Lymphknotenstatus und Alter. Diese wurden bisher als Determinanten der Therapieentscheidungen in der adjuvanten Situation angesehen. Es erstaunen jedoch immer wieder Einzelverläufe; auf der einen Seite mit schneller Metastasierung bei kleinen Östrogenrezeptor-positiven nodal-negativen Tumoren oder, vice versa, lange rezidivfreie Krankheitsverläufe bei großen Tumoren mit ausgeprägtem Lymphknotenbefall. In den letzten Jahren wurde wiederholt die prognostische und damit therapieentscheidende Bedeutung der Nodalpositivität diskutiert.

Unzweifelhaft wird durch die bisherigen Mängel in der individuellen Rezidivrisikoeinschätzung eine Vielzahl von Mammakarzinompatientinnen systemisch übertherapiert.

Derzeit werden für die Erarbeitung der Therapieempfehlungen Kalkulationssysteme wie Adjuvant!Online genutzt, die auf der statistischen Analyse umfangreicher adjuvanter Therapiestudien basieren. Dies kann jedoch nicht darüber hinwegtäuschen, dass mit dieser Hilfestellung die Therapieentscheidung für den Individualfall nicht wesentlich präziser geworden ist.

Eine individuelle Prognoseabschätzung ist durch molekulargenetische Diagnostik möglich. Die in Deutschland verfügbaren Testsysteme werden hier vorgestellt und diskutiert.

Oncotype DX®

Oncotype DX® (GenomicHealth Inc., Redwood City, USA) ist ein prognostischer Test für Östrogenrezeptor-positive (ER+) Brustkrebspatientinnen (endokrine Therapie). Der Test wird mit Hilfe einer reversen Transkription gefolgt von einer quantitativen PCR (RT-qPCR) durchgeführt und kann in Formalin-fixiertem, Paraffin-eingebet-teten (FFPE), nicht aber in frischem Gewebe bestimmt werden. Das Gen-expressionslevel von 21 Genen (16 Informationsgene + 5 Referenzgene) wird bestimmt. Mit einem mathematischen Algorithmus wird anschließend der "Recurrence-Score" (RS) berechnet. Der Recurrence-Score ist ein kontinuierlicher prognostischer Score (Skala: 1-100), der drei Risikogruppen unterteilt (low-risk, RS: < 18; intermediate-risk, RS: 18-30; high-risk, RS: > 30). Der Test wird in einem Zentrallabor in den USA durchgeführt. Zusätzlich zu der Risikoklassifikation kann mit dem Oncotype DX® auch die Expression der Hormon- bzw. HER2-Rezeptoren exakt bestimmt werden. Dies gilt für alle hier diskutierten Testsysteme und würde das Problem der hohen Fehlerquoten der immunhistochemischen Bestimmungen lösen (1).

Vorteile:
- Große Anzahl an unabhängigen prospektiv-retrospektiven Validierungsstudien (2-4)
- Zahlreiche gesundheitsökonomische Analysen/Decision Impact Studien verdeutlichen Akzeptanz und Kosteneffektivität des Oncotype DX®-Tests (5-9)
- Qualitätsgesicherte zentrale Durchführung ohne Inter-Observer-Variabilität
- Aussagefähigste Menge an Testdurchführungen in der Routine
- Vorliegende Untersuchungsergebnisse auch beim DCIS (+/-Strahlentherapie)
- Evidenzgrad 1b (prospektiv-retrospektives Design nach Simon et al. (10)).

Nachteile:
- Der Oncotype DX® Recurrence-Score erlaubt keine Vorhersage der Spätmetastasierung (11).
- Ein großer Teil der Patientinnen wird der intermediären Gruppe (RS: 18-30) zugeordnet. Für diese Gruppe bleibt offen, welche Therapiestrategie am geeignetsten ist.
- Eingeschränkt prognostische Information zu den klinisch-pathologischen Parametern (inkl. Ki-67 , ER) (12).
- In die Trainings- und Validierungskohorte wurden HER2+ Tumore eingeschlossen (2, 3, 13). Daher bleibt offen, wie die prognostische und prädiktive Leistungsfähigkeit in der klinisch relevanten Subgruppe der ER+, HER2-negativen Tumoren ist.
- Begrenzte Vergleichsmöglichkeiten mit den Therapiestandards außerhalb der USA
- Zentrale Durchführung, damit aufwändigere Logistik
- Keine CE-Markierung/FDA-Zulassung
- Bisher keine randomisierte prospektive Studie abgeschlossen.

Europaweit wurden Studien durchgeführt (Decision Impact Program), die zeigen konnten, dass die Risikoklassifizierung durch den Oncotype DX®-Test unabhängig vom Nodalstatus für die Therapieentscheidung von Nutzen ist und in ca. 30% die Therapieentscheidung verändert.

Mammaprint®

Mammaprint® (Agendia, Amsterdam, Niederlande) ist ein Microarray-basierter Genexpressionstest der anhand von Frisch- und FFPE-Gewebe durchgeführt werden kann. 70 Informationsgene und mehrere hundert Referenzgene werden im Tumorgewebe quantifiziert. Anhand des Genexpressionsprofils wird eine Risikoklassifikation vorgenommen. Die Niedrigrisikogruppe ("good prognosis") zeigt einen signifikant besseren klinischen Verlauf als die Hochrisikogruppe ("poor prognosis") in zahlreichen unabhängigen Validierungsstudien. Der Test wird in einem Zentrallabor in Amsterdam durchgeführt.

Die erste unabhängige Validierung in einer großen Multicenter-Studie wurde vom TransBig-Konsortium anhand von N0-Patientinnen ohne adjuvante Therapie durchgeführt (14). Nach 5 Jahren lag die Metastasierungsrate bei 5%, nach 10 Jahren bei 10% in der Niedrigrisikogruppe. Wie in den vorhergehenden Validierungsstudien zeigte sich, dass Mammaprint® vor allem die frühen Metastasen identifizieren kann. Im Gegensatz zum Oncotype DX® und EndoPredict®-Test wurden bei der Validierung auch ER-negative (ER-) Patientinnen berücksichtigt. Die Studien zeigen jedoch, dass nahezu alle ER- Patientinnen der Hochrisikogruppe zugeordnet werden (15-17).

Derzeit gibt es keine Auswertungen, die Mammaprint® oder uPA/PAI-1 in der ER+ und ER- Subgruppe getrennt beurteilen.

Vorteile:
- Große Anzahl an unabhängigen retrospektiven Validierungsstudien (14, 18-23)
- Multi Gen Assay mit 5-Jahres-Outcome Daten (IMPACT-Studie (24))
- Validiert in der neoadjuvanten Behandlungssituation (25, 26)
- FDA Zulassung
- Molekulares Subtyping möglich (sog. Blue Print) (27)
- Klare Entscheidung (low vs. high)
- Prüfkollektiv therapieunabhängig betrachtet
- Kosteneffektivität gezeigt (28, 29)
- Follow-up-Daten der prognostischen Studie liegen vor (30)
- Qualitätsgesicherte zentrale Durchführung ohne Inter-Observer-Variabilität.

Nachteile:
- Kleine Trainings-/ Validierungskohorten
- Evidenzgrad 2 (nach Simon et al. (10))
- HER2+ und ER-negative Tumore wurden in die Trainings-/Validierungsstudie eingeschlossen
- Zentrale Durchführung, damit logistisch aufwändig
- Bisher keine randomisierte prospektive Studie abgeschlossen
- In der RASTER-Studie war das Alter der Patientinnen < 55 Jahre
- Begrenzte Vergleichsmöglichkeiten mit den Therapiestandards außerhalb der Niederlande
- In Deutschland bisher begrenzt Organisationsstruktur vertreten.

EndoPredict®

EndoPredict® (Sividon Diagnostics GmbH, Köln, Deutschland) ist ein prognostischer Test für ER-positive, HER2-negative Mammakarzinome. Der Test wird mittels RT-qPCR anhand von FFPE Gewebeschnitten durchgeführt. Von 12 Genen (8 Informationsgene + 4 Referenz-/Kontrollgene) wird der Gen-expressionslevel bestimmt und mit einem mathematischen Algorithmus ein prognostischer Score (EndoPredict, EP) berechnet. Mit dem EndoPredict-Score (Skala: 0-15) lassen sich zwei Risikogruppen unterscheiden (low-risk, EP ≤ 5; high-risk, EP > 5). Um die Leistungsfähigkeit des Multigentests zu erhöhen, wurde für den EndoPredict® Test ein molekular-klinisch-pathologischer Risikoscore (EPclin Score) entwickelt, der den Nodalstatus und die Tumorgröße in die Risikoklassifikation einschließt und ebenfalls zwei Risikoklassen definiert (low-risk, EPclin ≤ 3,3; high-risk, EPclin > 3,3). Der Test kann dezentral in lokalen Molekularpathologien durchgeführt werden.

Vorteile:
- Umfangreiche prospektiv-retrospektive Validierungsstudien (31, 32)
- Evidenzgrad 1b (prospektiv-retrospektives Design nach Simon et al. (10))
- Vorhersagemöglichkeit der Spätmetastasierung (33)
- Klare Entscheidung (low vs. high)
- Zugewinn an prognostischer Information durch Einbeziehung klinisch-pathologischer Parameter (31, 32)
- Robuste dezentrale Bestimmung in der Molekularpathologie (34-36)
- Problemlose Einbindung in die pathologische Routinediagnostik
- In der relevanten Zielgruppe (ER+/HER2-) trainiert und validiert
- Hybrid-Score aus molekular und klinisch/pathologischen Faktoren
- Vergleichsuntersuchungen zu uPA, PAI-1 liegen vor (37).

Nachteile:

- Bisher keine randomisierte prospektive Studie
- Inter-observer-Variabilität nicht auszuschließen
- Verfügbarkeit bisher begrenzt (Österreich, Schweiz, Deutschland)
- Geringe Anzahl bisher in der Routine getesteter Patientinnen.

Spezielle Fragestellungen

Prognose (Vorhersage von Spätrezidiven)

Zur Vorhersage eines Spätrezidivs wurden verschiedene prognostische Gentests anhand des ATAC-Studienkollektivs verglichen:

1. Breast Cancer Index (BCI) bestehend aus einem Index auf der Basis der Genexpression HOXB13 IL17BR sowie Zellzyklus-assoziierter Gene, deren Expression mit dem Fernmetastasierungsrisiko korreliert

2. IHC4-Score bestehend aus der Expression vom Östrogen- und Progesteronrezeptor, Her2neu sowie Ki-67

3. 21 Gen-Recurrence-Score (Oncotype DX®).

Wobei ausschließlich der BCI eine Prädiktion des 10-Jahres-rezidivfreien Überlebens ermöglichte.

Dies kann hinsichtlich der Ausweitung der endokrinen Therapie von 5 auf 10 Jahre (EAT; AI oder Tamoxifen) relevant werden.

Prädiktion


Immer wieder offen ist die Frage, ob anhand des Genexpressionsprofils die Wirksamkeit spezifischer Chemotherapien zuverlässig abzuschätzen ist. Dies wurde von Mamounas et al. (38) durch die Genexpressionsanalyse der Patientinnen der NSABP-B28-Studie mit Hilfe des Oncotype DX-RS untersucht (AC vs. AC-Paclitaxel). Ein Vorteil der Taxan-Therapie in den Subgruppen der NSABP-B28-Studie konnte jedoch für keine der durch den RS charakterisierten Subgruppen identifiziert werden.

Einsatz in der primär-systemischen Chemotherapie

Eine aufgrund individueller und tumorbiologischer Kriterien indizierte Chemotherapie sollte optimal als primär-systemische Gabe mit unmittelbarer Kontrolle des Therapieansprechens gegeben werden. Beim Rezeptor-positiven Mammakarzinom entscheidet sich dies oft anhand der Proliferation (Luminal B-Subtyp), aktuell in der Routine bestimmt durch den Proliferationsmarker Ki-67, der allerdings methodisch schwach ist und in den entscheidenden Bereichen Ungenauigkeiten aufweist. Daher werden die genomischen Tests in der Bestimmung des Rezidivrisikos zunehmend in der Planung primär-systemischer Therapieabfolgen eingesetzt. Bisher liegen allerdings allein für den Mammaprint belastbare Daten vor. Hier konnte in Studien gezeigt werden, dass eine chemotherapeutische Behandlung eines als low risk eingeschätzten Tumors nicht zu einer pathologischen Komplettremission (pCR) führt und vice versa bei high risk Karzinomen die pCR erwartet hoch ist. Die aktuell in den USA gestartete NBreast-Studie überprüft diese Daten anhand größerer Patientinnenzahlen, europäische Zentren werden sich beteiligen. Ebendiese Überlegungen bestehen auch für den Endopredict-Test.

Empfehlungen von Gesundheitsorganisationen, Leitlinien- und Expertengremien, Konsensus-Meetings

In den AGO- und S3-Leitlinien für die Behandlung des Mammakarzinoms werden der Oncotype DX und der Endopredict/EPclin-Test in der Verwendung für Einzelfälle empfohlen. Problematisch bleibt die Kostenerstattung, die nicht automatisch gewährleistet ist (Tab 1).

 

Tab. 1: Die verschiedenen Tests im Überblick.
 

Aktuelle Studiensituation (RESCUE-Studie)

Derzeit wird eine prospektive, multizentrische und randomisierte Studie zur Wertigkeit der S3-Risikostratifizierung und des EndoPredict Clin-Tests hinsichtlich des metastasenfreien Überlebens (MFÜ) bei Patientinnen mit einem primären, hormonsensitiven, Her2- und nodal-negativen Mammakarzinom oder einem nodal-positiven Mammakarzinom mit einem niedrigen Metastasierungsrisiko initiiert (43) (Abb. 1).

 

Abb. 1: RESCUE-Studie (Reaching for evidence based chemotherapy use in endocrine sensitive breast cancer); Studiendesign der a) klinischen und b) pharmakoökonomischen Teilprojekte. MFÜ=metastasenfreies Überleben, CTX=Chemotherapie, ET=endokr. Therapie
 

Eingeschlossen werden 3.600 Patientinnen mit primär operiertem ER+, Her2-, M0 Mammakarzinom in der adjuvanten Situation mit folgenden Kriterien:

- N0 oder
- N+ low risk:
• 1-3 positive Lymphknoten
• Pathologische Tumorgröße kleiner 2 cm
• G1-2
• Alter über 35 Jahre
- BET und RTX (44)

Zusammenfassung

Die immer wieder formulierte Zielstellung in der Behandlung des Mammakarzinoms ist eine Individualisierung der Therapie. Dieses Ziel ist von zwei Seiten aus erreichbar; zum einen über die Identifizierung von Zielstrukturen der Brustkrebszelle und die dahingehende Entwicklung gezielt wirksam werdender Medikamente ("targeted therapy") und zum anderen über die Bestimmung der individuellen Rezidivrisiko-Konstellation. Gensignaturen gelten als "Fingerabdruck" eines Tumors. Beim Mammakarzinom sind verschiedene Gensignaturen in Testsystemen zusammengefasst. Bereits kurze Zeit nach der Einführung führten alle bisher angewandten Testsysteme zu entscheidenden Veränderungen in der individuellen Therapieentscheidung beim frühen Her2neu-negativen Mammakarzinom. Schrittweise erfolgt die Anwendung auch bei nodal-positiven Patientinnen (Plan B-, ADAPT-, und RESCUE-Studie).

Das Problem der Kostenübernahme und Implementierung in die Regelversorgung wird nur durch gemeinsame Entscheidungsfindungen von Anwendern und Kostenträgern gelöst werden können. Eine Abdeckung als Regelleistung ist unverständlicher- und bedauerlicherweise bei keinem Test gegeben. Derzeit arbeitende Studien decken translationale, systemtherapeutische und versorgungsorientierte Fragestellungen weitestgehend ab.


 

Dr. med. Stefan Paepke

Ltd. OA Senologie
Interdisziplinäres Brustzentrum, Frauenklinik der Technischen Universität München
Roman Herzog Comprehensive Cancer Center
Ismaninger Str. 22
81675 München

E-Mail: stefan.paepke@lrz.tum.de



Abstract

S. Paepke, J. Ettl, M. Kiechle, Interdisziplinäres Brustzentrum und Frauenklinik der Technischen Universität München, Roman Herzog Comprehensive Cancer Center

Tumorbiologic factors largely determine therapy decisions in early breast cancer. However, in the intermediate risk group this remains problematic, for conventional risk classifications may be too imprecise. Genomic test arrays close this gap in receptor positive, HER2 negative, nodal negative or barely positive breast cancers. In Germany, the 70-gene array Mamma-Print®, 21-gene array Oncotype DX®, and the 8-gene array EndoPredict® combined with clinical parameters as EPclin, are available. Previous studies have shown for all assays a change in therapy decisions leading to a reduction of chemotherapy up to 30 %.

Keywords: Tumorbiologic factors, intermediate risk, Genomic test arrays



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