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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. März 2018 Seite 1/5

Diagnostik und aktuelle Therapie der Myelofibrose

K. Wille, P. Sadjadian, P. Dargatz, M. Griesshammer.1 1Universitätsklinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Palliativmedizin, Johannes Wesling Klinikum Minden, Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum

Durch die Einführung der JAK1/2-Inhibitoren wurde die Therapie der Myelofibrose in den letzten Jahren revolutioniert. Diese neue Therapieoption hat sowohl die Lebensqualität als auch die Lebenserwartung der Patienten mit Myelofibrose deutlich verbessert. Lesen Sie im Folgenden, auf welche klinische Zeichen Sie achten müssen, welche diagnostischen Schritte einzuleiten sind und wie die Myelofibrose aktuell behandelt wird.
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Die Myelofibrose ist eine seltene, klonale Erkrankung der pluripotenten hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen. Durch übermäßige Freisetzung von verschiedenen Zytokinen und Wachstumsfaktoren, Dysregulation des JAK2-Signalwegs und die abnorme Proliferation der Hämatopoese kommt es letztendlich zu einer Veränderung des Knochenmarkstromas mit Faserbildung (1). Die Myelofibrose kann entweder de novo als Primäre Myelofibrose (PMF) oder sekundär aus einer Polycytaemia Vera (PV) oder einer Essentiellen Thrombozythämie (ET) als sog. Post-PV- bzw. Post-ET-Myelofibrose entstehen, die daher auch als sekundäre Myelofibrosen bezeichnet werden. Die Myelofibrose repräsentiert eine Subgruppe der sog. BCR-ABL1-negativen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN), zu denen auch die ET und PV gehören. Es handelt sich bei den MPN um chronisch verlaufende, klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle im Knochenmark, die klinisch durch Hyperplasie einer oder mehrerer betroffener Zellreihen im Knochenmark mit Tendenz zur Faserbildung, thromboembolische Komplikationen und eine Splenomegalie charakterisiert sind. Zu den häufigsten Todesursachen bei Myelofibrose gehören die Transformation in eine akute myeloische Leukämie (20,1%), kardiovaskuläre Erkrankungen (12,3%) und Infektionen (10,4%) (2).
 

Klinik, Pathophysiologie und Molekularbiologie
 
Die Trias aus Splenomegalie, Anämie und das Vorliegen sog. konstitutioneller Symptome (oder „B-Symptomatik“) wie Fatigue, Fieber, Knochenschmerzen, Nachtschweiß und/oder Gewichtsverlust ist das klassische Bild. Im initialen Stadium ist die PrimäreMyelofibrose (PMF), insbesondere wenn es sich um eine frühe fibrotische oder afibrotische Form handelt, häufig asymptomatisch. Im Blutbild ist dann oft eine ausgeprägte Thrombozythämie festzustellen. Häufig treten auch Mikrozirkulationsstörungen auf, wie z.B. eine Erythromelalgie, Sehstörungen oder Migräne-artige Kopfschmerzen, seltener kommt es zu thromboembolischen Ereignissen. Im Verlauf oder in fortgeschrittenen Stadien entwickeln sich Symptome der ineffektiven Hämatopoese (progrediente Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie), Fatigue, Nachtschweiß, eine zunehmende Splenomegalie mit extramedullärer Hämatopoese, lebensbedrohliche Infektionen, Blutungen oder ein terminaler Blastenschub (3).
 
Zu den verstärkt gebildeten inflammatorischen Zytokinen gehören z.B. TGF-beta, IL-1, IL-2 und IL-6 sowie VEGF, die für die chronische Inflammation bei der Myelofibrose im fortgeschrittenen Krankheitsstadium verantwortlich gemacht werden. Der hierdurch bedingte hypermetabolische Stoffwechsel führt sehr häufig zu den für Myelofibrose-Patienten typischen konstitutionellen Symptomen.
 
Eine Mutation im JAK2-Gen tritt bei ca. 60% aller Patienten mit PMF auf; MPL-Mutationen finden sich in ca. 6%, CALR-Mutationen in ca. 25%, ca. 5-10% der PMF-Fälle sind triple-negativ. Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der „klassischen“ MPN-assoziierten genetischen Treibermutationen JAK2, MPL und CALR bei der PMF (4). Neben Mutationen, die zur Dysregulierung des JAK2-Signalwegs führen, gibt es auch Mutationen in epi-genetischen Regulator-Genen, wie z.B. ASXL1, SRSF2, EZH2 und IDH1/2.
 
Tab. 1: Häufigkeit der MPN-assoziierten genetischen Aberrationen JAK2, MPL und CALR bei der PMF.
Gen Protein Mutation Frequenz bei PMF
JAK2 Januskinase 2 V617F Ca. 60%
MPL Thrombopoetin-
Rezeptor
W515, seltenere,
andere Mutationen
Ca. 6%
CALR Calreticulin Unterschiedlich, Exon 9 Ca. 25% aller
PMF-Patienten,
ca. 88% aller
JAK2-negativen
PMF-Patienten

 
 
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