Montag, 11. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
05. März 2013

Chronische myeloische Leukämie - Heilung durch medikamentöse Therapie?

A. Hochhaus1, P. La Rosée1, T. H. Brümmendorf2, A. Burchert3, S. Saußele4, 1Abteilung Hämatologie/Onkologie, Klinik für Innere Medizin II, Universitätskl

Die Aufklärung der molekularen Pathogenese der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und die Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) haben die Prognose dieser Krankheit erheblich verbessert. Aufgrund der Therapieerfolge der CML nimmt die Prävalenz stetig zu. Blastenkrisen treten mit einer Inzidenz von 1-2% pro Jahr auf, ihre Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt. Zur optimalen Therapie der CML gehört neben der Anwendung moderner Therapien die Nutzung standardisierter molekular-zytogenetischer Überwachungsmethoden. Die Anwendung der Zweitgenerations-TKI als Erstlinientherapie und die Kombination mit Interferon-α erbringt rasche und tiefe molekulare Remissionen mit der besten Chance, die Therapie nach einigen Jahren im Rahmen von Studien beenden zu können. Umfassende Information der Patienten und ihrer Familien über die Art der Erkrankung, die Bedeutung der kontinuierlichen dosisgerechten Medikamenteneinnahme sowie regelmäßige Mitteilung des erreichten zytogenetischen und molekularen Therapieansprechens sind Schlüsselfaktoren für eine optimale Compliance.

Hintergrund

Die chronische myeloische Leukämie (CML) stellt biologisch, diagnostisch und therapeutisch eine Modellerkrankung neoplastischer Erkrankungen dar. Die BCR-ABL-Genfusion sowie der mehrstufige Verlauf mit der therapeutisch gut zu beeinflussenden chronischen Phase, der Akzelerations- und der Blastenphase ermöglichen die Übertragung molekular-zytogenetischer Erkenntnisse in die klinische Anwendung. Seit Beginn des Einsatzes von Imatinib im Jahre 2001 konnte in allen Prognosegruppen und in jedem Alter eine deutliche Überlegenheit gegenüber einer Interferon (IFN)-basierten Therapie beobachtet und das langfristige Überleben von CML-Patienten erheblich verbessert werden. In Deutschland erkranken jährlich etwa 1.200 Patienten an CML, der Erkrankungsgipfel liegt bei 60-65 Jahren. Zurzeit beträgt die jährliche Mortalität von CML-Patienten ca. 1,5%, somit steigt die Prävalenz der Erkrankung bei konstanter Inzidenz von etwa 1,5/100.000 stetig an (1, 2).

Die CML ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle und charakterisiert durch die BCR-ABL-Translokation. Vor Einsatz der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) war in der Regel ein 3-stufiger Krankheitsverlauf mit chronischer, akzelerierter und Blastenphase zu beobachten (3).

Prognose

Die bisher gebräuchlichen Prognoseparameter Sokal- und Hasford (Euro)-Scores wurden bereits vor der TKI-Ära entwickelt. Deshalb wurde im Rahmen eines Registers der „European Treatment and outcome Study“ (EUTOS) von 2.060 Patienten unter Erstlinientherapie mit Imatinib ein neuer Score etabliert und validiert (4). Der EUTOS-Score nutzt den Anteil der Basophilen im peripheren Blut und die Milzgröße zum Diagnosezeitpunkt zur Vorhersage der Chance des Erreichens einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR). Die 5-Jahres-Überlebensraten unterschieden sich zwischen Niedrig- und Hochrisiko-Patienten ebenfalls deutlich (90% vs. 82%).

EUTOS-Score = % Basophile im peripheren Blut x 7 + Milzgröße in cm x 4 unter dem Rippenbogen

Das Risiko, keine komplette zytogenetische Remission zu erreichen, ist hoch bei einem Score > 87 und niedrig bei einem Score < 87 Punkten.

Prognostisch wegweisend sind außerdem verlaufsabhängige Parameter, z.B. das Erreichen eines BCR-ABL-Wertes < 10%, < 1% und < 0,1% nach 3, 12 bzw. 18 Monaten sowie einer kompletten zytogenetischen Remission nach 12 Monaten TKI-Therapie (Tab. 1).
 

Tab. 1: Definition des unzureichenden Ansprechens und der Resistenz auf Tyrosin-kinase-Inhibitoren (www.dgho.de/onkopedia).
CCyR=komplette zytogenetische Remission; CHR=komplette hämatologische Remission; IS=internationaler Standard; MMR=majore (gute) molekulare Remission; PCyR=partielle zytogenetische Remission; TKI =Tyrosinkinase-Inhibitoren.

Therapie

Imatinib 400 mg/Tag war bis zur Publikation der Daten zur Therapieoptimierung der alleinige Standard für die Erstlinientherapie aller CML-Patienten in chronischer Phase. Die Überlegenheit von Imatinib über IFN wurde in der „International Randomized Study of Interferon and STI571” (IRIS-Studie) belegt. Das 7-Jahres-Überleben unter Imatinib-Therapie betrug 86%. Es ist davon auszugehen, dass die jährliche CML-bedingte Mortalität ca. 0,5-1% und die Sterberate an CML-unabhängigen Ursachen ebenfalls 1% beträgt (5-7). Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen unter Imatinib-Therapie waren Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (8%), Anämie (3%) sowie eine erhöhte Aktivität der Transaminasen (5%). Diese traten am häufigsten in den ersten beiden Jahren unter der Imatinib-Therapie auf. Leichte Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe oder Flüssigkeitsretention mit periorbitalen Ödemen sollten konsequent symptomatisch behandelt werden, um die Langzeit-Compliance zu erhalten.

Zweitgenerations-Inhibitoren


Nach dem Erfolg von Imatinib wurden weitere TKI entwickelt. Nilotinib wirkt BCR-ABL-spezifischer, inhibiert wie Imatinib auch die Tyrosinkinasen PDGFR und KIT und zeigt eine bessere zelluläre Bioverfügbarkeit. Dasatinib ist ein Multikinase-Inhibitor mit Wirkung auf ABL, SRC, PDGFR und KIT. In der Erstlinientherapie zeigten sowohl Nilotinib als auch Dasatinib gegenüber Imatinib eine deutlich verbesserte Effektivität mit höheren Raten und rascherem Eintritt zytogenetischer und molekularer Remissionen. Bosutinib ist ebenfalls ein SRC/ABL-Inhibitor ohne signifikante Wirksamkeit gegenüber den PDGF-Rezeptoren und KIT.

In der ENESTnd-Studie war Nilotinib in 2 Dosierungen (2x 300 und 2x 400 mg/Tag) bezüglich des zytogenetischen und molekularen Ansprechens sowie der Verträglichkeit gegenüber Imatinib 400 mg/Tag überlegen. Nilotinib 2x 300 mg/Tag wurde wegen der besseren Verträglichkeit im Vergleich zur höheren Dosis als Erstlinientherapie der CML zugelassen. Nach 3-jähriger Verlaufsbeobachtung zeigte sich eine signifikante Reduktion der Progressionsraten zur akzelerierten Phase und Blastenkrise sowie ein verringertes Auftreten von Resistenz-verursachenden Kinasemutationen von BCR-ABL. Tiefe molekulare Remissionen (MR4, d.h. BCR-ABL < 0,01% und MR4,5- BCR-ABL < 0,0032%) wurden unter Nilotinib signifikant häufiger beobachtet als unter Imatinib. Die Imatinib-typischen Nebenwirkungen Flüssigkeitsretention und Muskelkrämpfe traten unter Nilotinib seltener auf. Nilotinib kann aber eine vorbestehende hyperglykämische Stoffwechsellage verschlechtern (8, 9).

Dasatinib 100 mg/Tag wurde in der DASISION-Studie mit Imatinib 400 mg/Tag verglichen. Auch in dieser Studie konnte eine Reduktion Imatinib-typischer Nebenwirkungen unter Dasatinib beobachtet werden. Häufiger traten unter Dasatinib Pleuraergüsse und Thrombozytopenien auf. Zytogenetische und molekulare Remissionen wurden unter Dasatinib rascher und häufiger beobachtet als unter Imatinib. Dies war verbunden mit einer geringeren Progressionsrate unter Dasatinib im Vergleich zu Imatinib (10, 11).

In der BELA-Studie wurde Bosutinib 500 mg/Tag mit Imatinib 400 mg/Tag bei neu diagnostizierten CML-Patienten verglichen. Bezüglich des Erreichens einer CCyR nach 12 Monaten wurde kein signifikanter Vorteil von Bosutinib gegenüber Imatinib beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Bosutinib waren vorübergehender Durchfall und Lebertoxizität mit frühem Absetzen der Therapie. Auch mit Bosutinib wird das molekulare Ansprechen schneller als mit Imatinib erreicht und ein Schutz vor früher Progression erzielt (12).

Die höhere Rate zytogenetischer und molekularer Remissionen im Vergleich zu Imatinib führte für Nilotinib und Dasatinib zur Erstlinienzulassung für die Therapie der CML. Häufige Imatinib-abhängige Nebenwirkungen konnten durch Zweitgenerations-TKI verbessert werden. Die Daten der drei Analysen können nicht direkt miteinander verglichen werden - die Studien hatten verschiedene Prüfstrukturen, Hauptziele sowie Definitionen von Ansprechkriterien und Endpunkten. Wichtigste Ergebnisse der Studien sind der Schutz vor fortgeschrittener Erkrankung, raschere und tiefere molekulare Remissionen über alle Risikostrata und bessere Verträglichkeit von Nilotinib und Dasatinib im Vergleich zu Imatinib. Die Nilotinib-assoziierten metabolischen Nebenwirkungen Hyperglykämie, Fettstoffwechselstörungen und der Verdacht auf Häufung einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit sind Indikatoren zur Nutzung von Dasatinib. Bei entsprechend gefährdeten Patienten, bei vorbestehenden Lungenerkrankungen und pulmonaler Hypertonie sollte eher Nilotinib angewendet werden. Bei vorbestehender Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und Blockbildern im EKG sind alle TKI mit Vorsicht einzusetzen (13). Tiefere molekulare Remissionen bieten die Aussicht, die Therapie in der Zukunft bei einer größeren Patientengruppe vollständig und sicher abbrechen zu können („funktionelle Heilung“). Bosutinib ist in Europa noch nicht für die Behandlung bei CML zugelassen.

Optimierung der Imatinib-Dosierung


Eine erhöhte Imatinib-Dosis konnte die Remissionsrate von Patienten mit suboptimalem Ansprechen verbessern. Die deutsche CML-IV-Studie untersuchte in einem 4-armigen randomisierten Vergleich mit 1.014 Patienten die Effektivität von Imatinib in der Standarddosis von 400 mg/Tag gegen Hochdosis-Imatinib, welches verträglichkeitsadaptiert angepasst wurde, sowie Imatinib+IFN und Imatinib+Ara-C (14). Unter der adaptierten Hochdosistherapie (mediane Dosis 628 mg/Tag) betrug die majore molekulare Response (MMR)-Rate nach 12 Monaten 59% gegenüber 44% unter der Standarddosis. Unabhängig vom Therapieverfahren zeigten Patienten mit MMR nach 12 Monaten ein besseres progressionsfreies und Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten mit BCR-ABL-Werten > 1%, nicht aber zu Patienten mit BCR-ABL-Werten zwischen 0,1 und 1% (15).

Kombination mit Interferon-α

Patienten mit CML in chronischer Phase wurden in der französischen SPIRIT-Studie nach Diagnosestellung randomisiert zwischen den 4 Therapiearmen Imatinib 400 mg oder 600 mg/Tag, sowie Imatinib in Kombination mit Ara-C oder pegyliertem IFNα2a (16). Nach 12 Monaten war das zytogenetische Ansprechen innerhalb der vier Gruppen ähnlich. Die Rate des molekularen Ansprechens (MR4) mit BCR-ABL-Werten < 0,01% war in der Gruppe Imatinib+IFN (30%) signifikant höher als bei Patienten, die Imatinib 400 mg erhielten (14%, p=0,001).

Nach einer Kombination von Imatinib mit pegyliertem IFNα2a wurden auch nach Absetzen von Imatinib Langzeitremissionen beobachtet. Eine Erhaltungstherapie mit IFN nach TKI erscheint nach vorläufigen Daten sinnvoll (17). In einer skandinavischen Studie erhielten Patienten in kompletter hämatologischer Remission unter Imatinib eine Kombination aus Imatinib und pegyliertem IFNα2b. Im Vergleich zur Imatinib-Standardtherapie wurde mit der Kombinationstherapie die MMR-Rate deutlich verbessert (18). Die Kombination aus Imatinib und pegyliertem IFN bietet höhere Remissionsraten bei guter Verträglichkeit und Induktion einer langzeitig wirksamen T-Zell-Aktivierung durch IFN (17).

Zweitlinientherapie

Die Wahl der Zweitlinientherapie erfolgt nach klinischen Kriterien und vorliegenden BCR-ABL-Mutationen. Die Verfügbarkeit von 3 zugelassenen und 2 in Entwicklung befindlichen TKI ermöglicht die individualisierte Therapie nach zytogenetischem und molekularem Ansprechen, nach klinischen Kriterien in Bezug auf das Nebenwirkungsspektrum und nach Mutationsstatus bei Resistenz auf die Primärtherapie (19).

Einzelne Patienten mit einer unzureichendem Kapazität der normalen Hämatopoese (rezidivierende Zytopenien, keine zytogenetische Remission unter der Imatinib-Therapie) haben eine deutlich geringere Chance, eine Remission unter Zweit- oder Drittlinientherapie zu erreichen. In diesen Fällen sollte unter Berücksichtigung der Eignung und des Risikos aufgrund des EBMT-Transplantations-Scores (20) die Option einer allogenen Stammzelltransplantation geprüft werden (21).

Absetzen des TKI bei anhaltender molekularer Remission?

Diese Frage wurde in der STop-IMatinib (STIM)-Studie in französischen Zentren untersucht. Imatinib wurde nach mehr als 2-jähriger Negativität in der Real-Time-PCR abgesetzt. Von 69 Patienten wiesen nach einer mindestens 12-monatigen Nachbeobachtungszeit 42 (61%) molekulare Rezidive auf. Alle Patienten reagierten auf die wiederholte Gabe von Imatinib; 26 erreichten erneut eine molekulare Remission. Das rezidivfreie Überleben war assoziiert mit einer Niedrigrisiko-Situation nach Sokal und einer langen TKI-Vortherapie (22).

Eine weitere Möglichkeit ist die Erhaltungstherapie mit IFN nach Absetzen des TKI. In einer Pilotstudie wurde die Imatinib-Therapie bei 20 Patienten, die gleichzeitig mit Imatinib und IFN über einen medianen Zeitraum von 2,5 Jahren behandelt wurden, gestoppt und der Remissionsstatus durch quantitative PCR überwacht. Nach einer medianen Zeit von 2,4 Jahren nach Imatinib-Absetzen verblieben 15 der 20 Patienten in Remission. Die IFN-Monotherapie war mit einem Anstieg der Expression der Proteinase-3-mRNA und der Induktion von zytotoxischen T-Lymphozyten assoziiert (17).

Die anhaltende molekulare Remission mit nachgewiesener Sensitivität von 4 Größenordnungen nach Absetzen von Imatinib ist vielversprechend auf dem Weg der angestrebten Heilung der CML (23). Die notwendige TKI-Therapiedauer sowie die Dauer und Tiefe der molekularen Remission müssen in zukünftigen Studien multivariat untersucht werden. Das Wiederauftreten von BCR-ABL-Transkripten belegt das Vorhandensein von residuellen leukämischen Stammzellen mit der Fähigkeit der Repopulation des Knochenmarks. Eine Erhaltungstherapie mit (pegyliertem) IFN ist in der Lage, molekulare Remissionen zu erhalten oder zu verbessern.

Eine Schwangerschaft ist unter der TKI-Therapie wegen des teratogenen Risikos nicht möglich. Eine Therapieunterbrechung ist nur bei einer stabilen molekularen Remission mit einem BCR-ABL-Spiegel < 0,01% zu empfehlen. In anderen Fällen (BCR-ABL 0,01-0,1%) sollte die Therapie zunächst intensiviert werden, um diesen Grenzwert zu unterschreiten. Alternativ kann IFN in einer Dosis von etwa 3x 3 Mio. IE/Woche eingesetzt werden. Nach einer stabilen Situation über 3-6 Monate ist die Remissionserhaltung über die Dauer einer Schwangerschaft wahrscheinlich. PEG-IFN darf wegen der Akkumulation von Polyethylenglykol in der Schwangerschaft nicht verwendet werden.

Die Zukunft der CML-Therapie

Nach Zulassung von Imatinib, Nilotinib und Dasatinib stehen 3 TKI für den Erstlinieneinsatz zur Verfügung. Das optimale und individualisierte Therapieschema muss in weiteren klinischen Studien etabliert werden. In Entwicklung befindliche TKI mit unterschiedlichen Wirkungen auf BCR-ABL-Mutationen und andere Targets sind Bosutinib und das T315I-aktive Ponatinib. Die Effektivität und Tolerabilität von IFN wird in Studien in Kombination mit oder als Erhaltungstherapie nach TKI untersucht. Ein Beispiel ist die multizentrische CML-V-Studie (Tasigna/Interferon-Studie in Germany, TIGER-Studie, Abb. 1).
 

Abb. 1: Studiendesign der CML-V-Studie (TIGER-Studie - Tasigna / Interferon in GERmany). Hauptziel der Studie ist der Nachweis der verbesserten molekularen Remission unter der Kombinationstherapie aus Nilotinib und Nilotinib + PEG-Interferon-α2b und der Testung des Absetzens der Therapie nach Nilotinib und nach Nilotinib/PEG-Interferon-α2b.
 

Offene Fragen der Therapie der CML sind die Behandlungsdauer bei Patienten mit gutem Ansprechen, Verbesserung der Therapieadhärenz, Persistenz einer minimalen Resterkrankung bei den meisten Patienten sowie der Stellenwert von Kombinationstherapien. Ein kontrolliertes Absetzen nach mind. 3 Jahren TKI-Therapie und 1 Jahr in tiefer molekularer Remission (BCR-ABL (IS) ≤ 0,01%) ist in der EURO-SKI-Studie möglich.

Zur frühen Identifizierung von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und von Rezidiven wird ein konsequentes hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Monitoring empfohlen. Eine Standardisierung der quantitativen PCR ist zur Vergleichbarkeit der Ergebnisse zwischen verschiedenen Laboratorien und zur klaren Identifizierung von Risikosituationen erforderlich. Die Teilnahme an klinischen Studien ermöglicht angesichts der raschen Entwicklung der medikamentösen Optionen eine Therapieoptimierung und Qualitätssicherung. Die gültigen Leitlinien der DGHO finden sich unter www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/cml. Eine Übersicht der offenen Studien wird auf der Webseite des Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien“ www.kompetenznetz-leukaemie.de bereitgestellt.


Prof. Dr. med. Andreas Hochhaus

Abteilung Hämatologie/Onkologie
Universitätsklinikum Jena
Erlanger Allee 101
07740 Jena

Tel.: 03641/932 4201
Fax: 03641/932 4202
E-Mail: andreas.hochhaus@med.uni-jena.de


Abstract

A. Hochhaus1, P. La Rosée1, T. H. Brümmendorf2, A. Burchert3, S. Saußele4, 1Abteilung Hämatologie/Onkologie, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena, 2Medizinische Klinik IV (Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation), Universitätsklinikum Aachen, 3Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Standort Marburg, 4III. Medizinische Klinik - Hämatologie und Onkologie, Universitätsmedizin Mannheim

Elucidation of the pathogenesis of chronic myeloid leukemia (CML) and the introduction of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) has transformed this disease from being invariably fatal to being the type of leukemia with the best prognosis. However, blast crisis occurs in 1-2% of patients per year. Treatment options of blast crisis are limited, and survival is short. Due to the overall therapeutic success, the prevalence of CML is gradually increasing. Optimal management of this disease includes access to modern therapies and standardized surveillance methods for all patients. The use of second generation TKIs first line and the combination with interferon alpha permit best chances to achieve fast and deep responses with the potential to eventually discontinue therapy. Standardized laboratory methods are required to provide optimal surveillance according to current recommendations. Comprehensive information on the nature of the disease and timely communication of efficacy data are key factors for optimal compliance.

Keywords: Chronic myeloid leukemia, BCR-ABL, tyrosine kinase inhibitors, interferon alpha


Literaturhinweise:
(1) Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M (2007) Chronic myeloid leukaemia. Lancet 370:342-350.
(2) Rohrbacher M, Hasford J (2009) Epidemiology of chronic myeloid leukaemia (CML). Best Pract Res Clin Haematol 22:295-302.
(3) Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. (2009) Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 27:6041-6051.
(4) Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. (2011) Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood 118:686-692.
(5) Druker BJ, Guilhot F, O‘Brien SG, et al. (2006) Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355:2408-2417.
(6) Hochhaus A, O‘Brien SG, Guilhot F, et al. (2009) Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 23:1054-1061.
(7) O‘Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. (2003) Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348:994-1004.
(8) Larson RA, Hochhaus A, Hughes TP, et al. (2012) Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia 26:2197-203.
(9) Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. (2010) Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362:2251-2259.
(10) Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. (2010) Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362:2260-2270.
(11) Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. (2012) Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 119:1123-1129.
(12) Cortes JE, Kim DW, Kantarjian HM, et al. (2012) Bosutinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia: Results From the BELA Trial. J Clin Oncol. 30:3486-3492.
(13) Jabbour E, Deininger M, Hochhaus A (2011) Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 25:201-210.
(14) Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S, et al. (2011) Tolerability-adapted imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-alpha in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 29:1634-1642.
(15) Hanfstein B, Müller MC, Hehlmann R, et al. (2012) Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia 26:2096-2102.
(16) Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, et al. (2010) Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 363:2511-2521.
(17) Burchert A, Müller MC, Kostrewa P, et al. (2010) Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 28:1429-1435.
(18) Simonsson B, Gedde-Dahl T, Markevarn B, et al. (2011) Combination of pegylated IFN-alpha2b with imatinib increases molecular response rates in patients with low- or intermediate-risk chronic myeloid leukemia. Blood 118:3228-3235.
(19) Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al. (2011) BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 118:1208-1215.
(20) Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. (1998) Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 352:1087-1092.
(21) Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, et al. (2010) Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood 115:1880-1885.
(22) Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. (2010) Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 11:1029-1035.
(23) Cross NC, White HE, Müller MC, Saglio G, Hochhaus A (2012) Standardized definitions of molecular response in chronic myeloid leukemia. Leukemia 26:2172-2175.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CUP
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017