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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Juli 2012

ASCO 2012 – Malignes Melanom

BRAF-mutiertes Melanom: Es kommt Bewegung in die Therapie

Nach jahrzehntelangem Stillstand kommt endlich Bewegung in die Therapie des metastasierten malignen Melanoms. Auf dem diesjährigen ASCO wurden zahlreiche Therapiestrategien vorgestellt. Im Fokus standen u.a. die BRIM-3-Studie mit Vemurafenib, in der sich auch nach längerer Nachbeobachtung konsistente Überlebensdaten zeigten, sowie Daten zu Dabrafenib, einem weiteren selektiven BRAF-Inhibitor und Trametinib, einem MEK-Inhibitor. Inzwischen gibt es mehrere Inhibitoren des MAP-Kinase-Signalweges, die bei verschiedenen Tumoren untersucht werden, und erste Wirksamkeitsdaten aus Kombinationsstudien mit BRAF-Inhibitoren lassen auf weitere, dringend notwendige Verbesserungen in der Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms hoffen.

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Die aktualisierten Ergebnisse der Phase-III-Studie BRIM-3 zeigen, dass der Benefit von Vemurafenib nach längerer Nachbeobachtung konsistent ist (1): Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag unter Vemurafenib mit 13,6 Monaten signifikant höher als unter Dacarbazin (9,7 Monate; HR=0,70; p=0,0008). Nach 12 Monaten lebten im Vemurafenib-Arm noch 56% der Patienten vs. 44% im Chemotherapie-Arm. Das Progressionsrisiko wurde durch Vemurafenib gegenüber der Chemotherapie signifikant um 62% gesenkt (6,9 vs. 1,6 Monate im Dacarbazin-Arm; HR=0,38; p<0,0001) (Vergleich zu den 6-Monats-Daten s. Tabelle 1).

 

Tab. 1: Auf dem ASCO 2011 und 2012 vorgestellte Daten zum Gesamtüberleben (OS) der BRIM-3-Studie.



Die aktualisierten Ergebnisse der Phase-III-Studie BREAK-3 mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib präsentierte Axel Hauschild, Kiel (2). In BREAK-3 waren 250 Patienten mit nicht vorbehandeltem BRAF-mutierten, nicht resezierbarem malignen Melanom der Stadien III und IV eingeschlossen, 187 wurden in den Dabrafenib- und 63 in den Dacarbazin-Arm randomisiert. Das mediane progressionsfreie Überleben nach Investigator-Assessment betrug im Dabrafenib-Arm 5,1 vs. 2,7 Monate unter der Chemotherapie (HR=0,30; 95% CI: 0,18-0,51) und nach unabhängiger Begutachtung 6,7 vs. 2,9 Monate (HR=0,35, 95% CI: 0,20-0,61) (Abb. 1). Insgesamt wurde die Therapie in beiden Armen gut vertragen, nur jeweils 3% beendeten in beiden Studienarmen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen. Laut Hauschild eröffnen die positiven Ergebnisse von BREAK-3 den Weg für Kombinationstherapien mit Dabrafenib für fortgeschrittene Melanome im Stadium IV und im adjuvanten Setting.

 

Abb 1: Unabhängig bestimmtes progressionsfreies Überleben (PFS) der BREAK-3-Studie.




In der gleichen Vortragsreihe stellte John M. Kirkwood, Pittsburg, Daten der BREAK-MB-Studie (3) mit Dabrafenib bei BRAF-mutierten Patienten mit einer oder mehreren Hirnmetastasen vor, die eine hohe intrakraniale Krankheitskontrollrate durch den BRAF-Inhibitor zeigen - 81% bei Patienten ohne vorherige Therapie der Metastasen (Kohorte A) und 89% bei Patienten mit vorheriger Therapie der Hirnmetastasen (Kohorte B); die mediane Ansprechdauer lag bei 21,1 bzw. 28,1 Wochen (Tab. 2). In der Diskussion bemerkte Michael B. Atkins, Georgetown, dass aufgrund der positiven Ergebnisse von BREAK-MB kein Grund mehr besteht, Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom und Hirnmetastasen von Studien mit Dabrafenib auszuschließen.

 

Tab. 2: Ansprechraten der Patienten mit und ohne vorangeganger Behandlung der Hirnmetastasen in der BREAK-MB-Studie.



In der klinischen Phase-III-Studie METRIC konnte der orale MEK1/2-Inhibitor Trametinib eine höhere Effektivität als Dacarbazin oder Paclitaxel in der Therapie BRAF-positiver Melanome demonstrieren (4). Die Patienten (BRAF- und MEK-Inhibitor-naiv) erreichten ein medianes progressionsfreies Überleben von 4,8 Monaten im Vergleich zu 1,4 Monaten mit Dacarbazin oder Paclitaxel. Das Progressionsrisiko verminderte sich um 56%, das Mortalitätsrisiko um 47%. Eingeschlossen waren 322 Patienten, bemerkenswert war, dass der Überlebensvorteil trotz Crossover von 51 Patienten aus der Chemotherapie- in die Trametidin-Gruppe so ausgeprägt war.

Die Zeichen stehen auf Kombinationstherapie

Rationale für die Kombination eines BRAF- und eines MEK-Inhibitors ist die Beobachtung, dass die Inhibition von BRAF häufig den MEK-MAPK-Signalweg aktiviert. MEK-Inhibitoren, die diesen Signalweg abschalten, könnten so möglicherweise die Resistenzbildung gegen BRAF-Inhibitoren verhindern. Vorgestellt wurden auf dem diesjährigen ASCO aktualisierte Daten der Phase II einer klinische Phase-I/II-Studie zur Kombination von Dabrafenib mit Trametinib in der Therapie von V600-BRAF-mutierten soliden Tumoren (5). Darunter waren 77 Patienten mit metastasiertem, nicht mit BRAF-Inhibitor vorbehandeltem Melanom. Mit der Kombination konnte eine Gesamtansprechrate von 56% erzielt werden. Interessant war das Sicherheitsprofil dieses dualen Ansatzes. Es traten weniger MEK-Inhibitor-assoziierter Rash auf und weniger hyperproliferative Hautveränderung als unter Anwendung der jeweiligen Einzelsubstanz. Möglicherweise werden durch BRAF induzierte Hautläsionen durch den MEK-Signalweg getriggert. An schwerwiegenden Nebenwirkungen waren bei jeweils 2 Patienten ein Plattenepithelkarzinom und eine aktinische Keratose aufgetreten.

Neben GSK hat inzwischen auch Roche/Genentech einen eigenen MEK-Inhibitor entwickelt, der in einer Phase-I-Studie in Kombination mit Vemurafenib bei Melanom-Patienten untersucht werden soll, die nach initialer Vemurafenib-Therapie progredient geworden sind.

Atkins meinte in der Diskussion: „Es ist viel erreicht worden, ... doch jetzt muss die Messlatte höher gehängt werden“.

as

Literaturhinweise:
(1) Chapman P, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8502)
(2) Hauschild A, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr LBA 8500)
(3) Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abst 8501)
(4) Robert, C. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA8509)
(5) Weber JS, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8510)
 

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