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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. März 2016

14. Expertentreffen „Gerinnungshemmung – up to date“ in Berlin

Antikoagulation bei Tumorpatienten

In Berlin diskutierten Experten aus verschiedenen klinischen Fachbereichen auf dem 14. interdisziplinären Expertentreffen „Gerinnungshemmung up-to-date 2015“ zu den Themen der Thromboseprophylaxe unter besonderen Bedingungen. Ein Schwerpunkt der Veranstaltung waren die Aspekte der Thromboembolie bei Tumorpatienten, insbesondere die Zusammenhänge zwischen Tumorbiologie und Blutgerinnung sowie die Frage, wann und bei welchen Tumorentitäten thromboembolische Komplikationen am häufigsten auftreten. Weiterhin wurde diskutiert, ob das Gesamtüberleben durch eine Antikoagulation mit niedermolekularen Heparien (NMH) verlängert werden kann und letztlich wie eine Antikoagulation bei maligner Grunderkrankung leitliniengerecht behandelt werden sollte. Geleitet wurde die Veranstaltung in diesem Jahr von Ass. Prof. PD Dr. Cihan Ay, Internist und Hämatologe/Hämostaseologe im Allgemeinen Krankenhaus Wien.

Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und Blutgerinnung

Krebspatienten haben ein 6-fach erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) und diese sind damit die zweithäufigste Todesursache bei Patienten mit maligner Grunderkrankung (4). Zudem können idiopathische Thrombosen einen Hinweis auf unerkannte Malignome geben (1).

Zusammenhänge zwischen malignen Neoplasien und der Blutgerinnung beschrieben bereits vor mehr als einem Jahrhundert die französischen Ärzte Jean-Baptiste Bouillard und Armand Trousseau (2-4). Ging man lange Zeit von einem nur wenig bedeutsamen Begleiteffekt der Tumorerkrankung auf die Hämostase aus, so Ay, wird in den letzten Jahren zunehmend deutlich, dass die Gerinnungsaktivierung starken Einfluss auf das Tumorwachstum und die Metastasierung nehmen kann (2-3). Bei Tumorpatienten besteht oft ein Dauerzustand der Thrombophilie, welcher durch zusätzliche Risikofaktoren zu einer erhöhten Inzidenz von venösen Thrombosen und Lungenembolien führen kann. Auch bei Tumorpatienten gilt laut Ay, die Virchow’sche Trias zur Thromboseentstehung, im Kontext derer Veränderungen der Gefäßwand, der Blutströmung und der Blutzusammensetzung die wesentlichen Komponenten sind.

Über die Virchow’sche Trias hinaus existieren jedoch spezifische Pathomechanismen bei Neoplasien, die das Hämostasesystem zusätzlich aktivieren (Tab. 1). So werden vielfach aus malignen Tumorzellen sog. cancer (pro-)coagulants freigesetzt, die teils dem Gewebsthromboplastin entsprechen und als Kofaktor des aktivierten Gerinnungsfaktors VIIa wirken (1). Weiterhin kann es zur direkten Aktivierung von Faktor X kommen (2). Thrombozyten, die normalerweise in einem inaktiven Zustand zirkulieren, können im Rahmen von Tumorerkrankungen morphologischen und biochemischen Veränderungen unterliegen. Einige dieser komplexen Zusammenhänge sind schematisch in Abbildung 1 dargestellt.
 

Tab. 1: Beispiele für tumorspezifische Pathomechanismen, die das Hämostasesystem aktivieren (mod. nach (2, 4)).
Tab. 1: Beispiele für tumorspezifische Pathomechanismen, die das Hämostasesystem aktivieren (mod. nach (2, 4)).
Abb. 1: Zusammenhänge zwischen Tumorzellen und dem Gerinnungssystem (mod. nach (1)). TFPI=Tissue Factor Pathway Inhibitor, VEGF=Vascular Endothelial Growth Factor, CP=Cancer Procoagulant, TF=Tissue Factor, PAR-1=Protease Activated Receptor 1; IL=Inter-leukin, vWF=von-Willebrand-Faktor, NMH=niedermolekulare Heparine
Abb. 1: Zusammenhänge zwischen Tumorzellen und dem Gerinnungssystem (mod. nach (1)).



Neben den komplexen Abläufen der Gerinnungsaktivierung kann auch ein Abfall der Gerinnungsinhibitoren das VTE-Risiko von Tumorpatienten verstärken. Verminderungen etwa der Gerinnungsinhibitoren Antithrombin, Protein C und Protein S werden unter zytostatischer Therapie beschrieben (2).

Tumorzellen können die Aktivierung von Monozyten/Makrophagen induzieren, die vermehrt inflammatorische Interleukine und den Tumor-Nekrose-Faktor-α freisetzen. Im Rahmen dieser Inflammation kann es zur Schädigung der Endothelzellschicht kommen, so dass eine thrombogene Oberfläche entsteht, die die Adhäsion von Thrombozyten und Tumorzellen begünstigt (5).

Gerinnungsprobleme komplizieren den Verlauf onkologischer Erkrankungen und man geht heute davon aus, dass solide Tumoren häufig zu einer Thrombophilie mit konsekutiver Thrombose und Embolie führen.

 

Cihan AyAss.-Prof. PD Dr. Cihan Ay

Abteilung für Innere Medizin I, Medizinische Universität/Allgemeines Krankenhaus Wien. Facharzt für Innere Medizin; Zusatzfacharzt für Hämatologie und internistische Onkologie. Forschungsschwerpunkte u.a.: VTE, Gerinnungsstörungen in Onkologie und Hämatologie, Krebs und Thrombose, DOAKs bei VHF und VTE sowie Thrombozyten bei malignen Erkrankungen.


„Es gibt enge Wechselbeziehungen zwischen Malignomen und der Blutgerinnung. In einer Meta-Analyse konnte das Gesamtüberleben von Patienten unter einer Antikoagulation mit NMH günstig beeinflusst werden.“



Häufigkeit von Thrombosen bei Tumorpatienten

Die Zahl der Thrombosen und Lungenembolien, die im Verlauf des Tumorleidens komplizierend auftreten, liegt in der Größenordnung von 15%, wobei die Zahlen je nach Tumorlokalisation und -entität zwischen 1% und 30% variieren (2, 6-7). Besonders thrombosegefährdet sind Patienten mit Pankreaskarzinomen und Magenkarzinomen (6, 8-11) (Tab. 2). Ay untersuchte mit seiner Arbeitsgruppe in Wien 825 Patienten. Nach einem medianen Follow-up von > 500 Tagen bestätigten sich diese Daten. Zusätzlich zeigte sich in seiner Studie ein hohes VTE-Risiko bei Patienten mit malignen Gliomen (13).

Tab. 2: Anteil Patienten mit Thrombose und/oder Embolie in % (mod. nach (6, 9-11). *Ovarialkarzinom und Uterus
Tab. 2: Anteil Patienten mit Thrombose und/oder Embolie in % (mod. nach (6, 9-11).



Wann treten Thrombosen bei Tumorpatienten am häufigsten auf?

Am häufigsten, so der Referent, treten VTE bei Tumorpatienten in den ersten 3-6 Monaten nach der Erstdiagnose auf. Dies erklärt sich dadurch, dass in dieser Periode viele Risikofaktoren zusammentreffen. Viele Patienten erhalten ihre Therapien und Interventionen oder werden hospitalisiert.


Laborparameter weisen auf die Thrombosegefahr hin: Khorana-Score

Neben den bereits beschriebenen Risikofaktoren für das Auftreten einer Thrombose gibt es eine Reihe von Laborparametern bei Tumorpatienten, die in die Abschätzung des Risikos einfließen können. Ein Risikoscore, der in diesem Zusammenhang von Ay genannt wurde, ist der Khorana-Score (12). Dieser Score enthält klinische aber auch Laborparameter und gibt abhängig von der ermittelten Punktezahl eine Einschätzung des Thromboserisikos unter einer Chemotherapie (Tab. 3).
 

Tab. 3: Einschätzung des Thromboembolierisikos unter einer Chemotherapie – Khorana-Score. Hohes Thromboembolierisiko bei ≥ 3 Punkten, mittelgradiges Risiko bei 1-2 Punkten, geringes Risiko bei 0 Punkten (mod. nach (12)).
Tab. 3: Einschätzung des Thromboembolierisikos unter einer Chemotherapie – Khorana-Score. Hohes Thromboembolierisiko bei ≥ 3 Punkten, mittelgradiges Risiko bei 1-2 Punkten, geringes Risiko bei 0 Punkten (mod. nach (12)).



So ist das Thromboserisiko z.B. von der Tumorentität ebenso abhängig, wie von der Thrombozytenzahl, dem Hämoglobingehalt, der Leukozytenzahl oder dem Body-Mass-Index (BMI). Die Arbeitsgruppe um Ay konnte zeigen, dass die Einteilung von Patienten in Risikostufen sehr gut gelingt. So lag das Risiko für das Auftreten einer VTE in der höchsten Risikogruppe nach einem 6-monatigen Follow-up bei etwa 18%, während das Risiko für Patienten mit einem Khorana-Score von 0-1 bei etwa 1,5% lag (13). Dieser Score lässt sich noch verfeinern, wenn weitere Biomarker berücksichtigt werden. So kann es sinnvoll sein, den D-Dimer-Wert oder den Wert für das P-Selectin ebenfalls zu ermitteln (13).


Thrombosegefahr beim Tumorpatienten

VTE ist die zweithäufigste Todesursache für Krebspatienten (8, 14). Bei jedem 7. Tumorpatienten, der in der Klinik verstirbt, findet sich eine Lungenembolie (14). Dass eine Aktivierung des Gerinnungssystems mit einer schlechteren Prognose dieser Patienten assoziiert ist, belegen wissenschaftliche Daten (15). So wurden bei ca. 1.000 Patienten mit neu diagnostiziertem Malignom vor Beginn einer Chemotherapie die D-Dimer-Spiegel als Zeichen einer Aktivierung des Gerinnungssystems gemessen. Es zeigte sich, dass die Patienten mit den höchsten D-Dimer-Spiegeln die kürzesten Überlebenszeiten aufwiesen (15) (Abb. 2).

 

Abb. 2: Die Aktivierung des Gerinnungssystems ist mit einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben assoziiert (Abb. aus dem Vortrag von Ay (15)).
Abb. 2: Die Aktivierung des Gerinnungssystems ist mit einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben assoziiert (Abb. aus dem Vortrag von Ay (15)).



Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten – vielfach dringend notwendig

Aus den genannten Daten ergibt sich das therapeutische Konzept, die VTE-Rate durch die Gabe von gerinnungshemmenden Substanzen zu senken (16). Empfohlen wird die Gabe von niedermolekularen Heparinen (NMH) in der prophylaktischen Hochrisikodosierung, z.B. 1x täglich 40 mg Enoxaparin. Die Anzahl der mit Enoxaparin in Studien prophylaktisch oder therapeutisch behandelten Tumorpatienten liegt derzeit bei über 10.000. Da nicht alle Patienten in Studien erfasst sind, dürfte die wirkliche Zahl um ein Vielfaches höher liegen.

Hierunter finden sich sowohl nicht-chirurgische als auch chirurgische Patienten mit unterschiedlichen Tumorentitäten und mehrere tausend Patienten, die ein NMH im Rahmen der primären oder sekundären Thromboseprophylaxe in Kombination zu einer Chemotherapie erhielten. Beispiele für entsprechende onkologische Studien sind die Daten von Riess et al. (17), eine Subgruppenanalyse der MEDENOX-Studie (18) sowie die Multizenterstudie CONKO-004 (19).

Riess und Kollegen zeigten 2008 in ihrer Studie an 540 nicht-chirurgischen Tumorpatienten, dass es unter der Gabe von 1x tgl. 40 mg Enoxaparin zu einer signifikanten Senkung der Inzidenz symptomatischer VTE innerhalb von 3 Monaten kommt. Auch nach 12 Monaten blieb dieser Unterschied im Vergleich zu Placebo signifikant (5% vs. 15%). In der MEDENOX-Studie von Samama erhielten > 100 Tumorpatienten Enoxaparin. Es zeigte sich eine Halbierung der Rate an VTE unter Enoxaparin 40 mg, 1x tgl., im Vergleich zur Beobachtungsgruppe. Um die Wirksamkeit bei der primären Thromboseprophylaxe bei Patienten mit Pankreaskarzinom zu untersuchen, wurde die Multizenterstudie CONKO-004 von Pelzer et al. durchgeführt. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer Tumortherapie bis zum primären Endpunkt, dem Auftreten einer symptomatischen VTE nach 3 Monaten, eine körpergewichtsadaptierte Enoxaparindosis (1x tgl. 1 mg/kg Körpergewicht). Nach Erreichen des Endpunktes erhielten die Patienten zur weiteren Thromboseprophylaxe 1x tgl. 40 mg Enoxaparin. Symptomatische VTE waren nach 3 Monaten unter Enoxaparin im Vergleich zur Beobachtungsgruppe signifikant seltener. Kein signifikanter Unterschied zeigte sich hinsichtlich des Auftretens schwerer Blutungen (Abb. 3).
 

Abb. 3: Ereignisraten und Sicherheitsdaten der Multizenterstudie CONKO-004 (mod. nach (19)).
 Abb. 3: Ereignisraten und Sicherheitsdaten der Multizenterstudie CONKO-004 (mod. nach (19)).



Die Arbeitsgruppen von Palumbo et al. und von Zangari et al. führten Studien an Patienten durch, die an einem Multiplen Myelom erkrankten und medikamentös behandelt wurden (20-21). Bei diesen Patienten konnte durch die Applikation von Enoxaparin in einer Dosierung von 1x tgl. 40 mg das VTE-Risiko auf 3% bzw. 4% gesenkt werden. Beide Arbeitsgruppen kamen zu dem Ergebnis, dass das häufige Auftreten von Thromboembolien bei diesen Tumorpatienten durch die Applikation von Enoxaparin sicher und effektiv gesenkt werden kann (20-21). Eine aktuelle Meta-Analyse von Ben-Aharon et al. von 2014 erfasste ca. 7.000 chemotherapeutisch behandelte Tumorpatienten und kam zu dem Ergebnis, dass NMH die Inzidenz symptomatischer VTE und Lungenembolien senkt, ohne das Blutungsrisiko der Patienten zu erhöhen. Am stärksten profitierten Patienten mit Pankreas- oder Lungentumoren (22).


Prophylaxe nach tumorchirurgischen Eingriffen

Nicht nur in den ersten Monaten nach der Erstdiagnose, sondern auch in den ersten Wochen nach einem tumorchirurgischen Eingriff ist das VTE-Risiko besonders hoch (10). Bis zu 75% aller venösen Thromboembolien nach gastrointestinalen Eingriffen ereignen sich innerhalb von 3 Monaten nach der Entlassung (11). In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, mit welcher Substanzgruppe und in welcher Dosierung eine VTE-Prophylaxe am wirkungsvollsten durchzuführen ist und dies unter Berücksichtigung evtl. Blutungskomplikationen.

In die ENOXACAN-Studie wurden 1.115 Patienten > 40 Jahre mit elektiven onkologischen Eingriffen im Bauch- und Beckenbereich eingeschlossen (23). Die Wirksamkeit einer Dosierung von 1x tgl. 40 mg Enoxaparin wurde mit der Gabe von 3x 5.000 I. E. UFH verglichen (23). Bei 14,4% der Patienten in der Enoxaparin-Gruppe und bei 17,6% der UFH-Patienten kam es zu thromboembolischen Komplikationen. In Bezug auf Blutungskomplikationen konnte kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt werden (23). In der ENOXACAN-II-Studie wurden Tumorpatienten, die sich chirurgischen Eingriffen im Bauch- oder Beckenraum unterziehen mussten, erfasst. Die Patienten erhielten in einer verlängerten Prophylaxe für 31 Tage 1x tgl. 40 mg Enoxaparin vs. Placebo (24). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz von VTE zwischen den Tagen 25 und 31. Primärer Sicherheitsendpunkt war die Häufigkeit von Blutungskomplikationen während des Zeitraums von 3 Wochen nach der Randomisierung (24). Die VTE Häufigkeiten am Ende der Doppelblindphase betrugen 12,0% in der Placebo- und 4,8% in der Enoxaparin-Gruppe (p=0,02). Dieser Unterschied war auch nach 3 Monaten noch zu beobachten (Abb. 4).

Abb. 4: Wirksamkeitsvergleich in der ENOXACAN-Studie (mod. nach (24)).
Abb. 4: Wirksamkeitsvergleich in der ENOXACAN-Studie (mod. nach (24)).



Hinsichtlich der Häufigkeit von Blutungskomplikationen traten während der Doppelblind- und der Nachbeobachtungsphase keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen auf (24).


Thromboseprophylaxe: Dauer bei Tumorpatienten

Eine Langzeitantikoagulation von Tumorpatienten mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) kann zu zahlreichen Wechselwirkungen mit Zytostatika und anderen Medikamenten führen (1). Weiterhin kann ein chemotherapieassoziiertes Erbrechen die Gabe von VKA einschränken (1).

Zur Langzeitantikoagulation bieten sich hingegen ebenfalls NMH an. In zahlreichen Studien konnte eine gute Wirksamkeit und Effektivität aufgezeigt werden. Es existieren umfangreiche wissenschaftliche Daten, die die Wirksamkeit und Sicherheit auch in dieser Indikation belegen. So z.B. die randomisierte, multizentrische CANTHANOX-Studie von Meyer et al. aus dem Jahr 2002 (25). Tumorpatienten mit VTE erhielten Enoxaparin in der Sekundärprophylaxe im Vergleich zu Warfarin. Die Patienten erhielten nach anfänglicher, mind. 4-tägiger körpergewichtsadaptierter Gabe von Enoxaparin entweder weiterhin Enoxaparin für 3 Monate oder nach Erreichen eines INR-Wertes > 2,0 Warfarin (25). Der primäre Endpunkt, ein TVT-Rezidiv oder eine größere Blutung nach 3 Monaten, trat am Ende des Behandlungszeitraums unter Enoxaparin deutlich seltener auf (10,5% vs. 21,1%). Auch die Mortalität konnte nach 3 Monaten Therapie in der Enoxaparin-Gruppe um 50% reduziert werden (25). Enoxaparin führte zudem seltener als Warfarin zu schweren Blutungen. Deitcher et al. untersuchten in der ONCENOX-Studie die Gabe von Enoxaparin allein vs. der initialen Enoxaparin-Gabe, gefolgt von der Medikation mit Warfarin (26). In die Studie eingeschlossen wurden 122 Patienten mit malignem Tumor zur Sekundärprävention nach einem symptomatischen VTE (26). Die Patienten erhielten Enoxaparin in unterschiedlichen Dosierungen für 180 Tage vs. Warfarin. Es zeigte sich eine gute Wirksamkeit des NMH in der Verhinderung thromboembolischer Rezidive bei guter Verträglichkeit.


Was sagen die Leitlinien?

Die ACCP-Leitlinien von 2012 empfehlen bei ambulanten Patienten mit maligner Grunderkrankung, weiteren Thromboserisiken und geringem Blutungsrisiko eine prophylaktische Gabe von NMH (27). Bei Hochrisikopatienten, die sich einer Operation im Bauch- und Beckenbereich unterziehen und keine erhöhten Blutungsrisiken aufweisen, wird eine verlängerte Thromboembolieprophylaxe über 4 Wochen mit NMH empfohlen.

Auch die ASCO und die ESMO beschreiben in ihren Leitlinien von 2013 bzw. 2011 die Notwendigkeit einer Thromboseprophylaxe bei hospitalisierten Tumorpatienten (28-29). Bei hohem Risiko sollte diese Prophylaxe postoperativ über 4 Wochen erfolgen (28-29). Kommt es allerdings zur Entwicklung einer venösen Thrombose und/oder einer Lungenembolie sollte initial für 5-10 Tage ein NMH in therapeutischer Dosierung appliziert werden. Diese Behandlung sollte im Rahmen einer Sekundärprophylaxe über 6 Monate erfolgen (28).

Die AWMF S2-Leitlinie von 2015 empfiehlt bei Tumorpatienten mit Thrombose eine initiale Gabe von NMH für 3-6 Monate (30). Wenn sich trotz therapeutischer Dosis von NMH ein Thromboserezidiv ereignet, kann die Therapie mit NMH fortgeführt werden, allerdings mit Erhöhung der Dosis um etwa 20 bis 25% (30). Eine Gegenüberstellung der aktuellen Leitlinien zur Thromboembolieprophylaxe und Therapie bei Tumorpatienten zeigt Tabelle 4.

Tab. 4: Aktuelle Leitlinienempfehlungen zur Thromboseprophylaxe und -therapie bei Tumorpatienten.
Tab. 4: Aktuelle Leitlinienempfehlungen zur Thromboseprophylaxe und -therapie bei Tumorpatienten.



Haben Heparine eine antineoplastische Wirkung?

Als Grund für den oben von Ay aufgeführten positiven Einfluss der NMH auf die Prognose der Tumorpatienten wird jedoch nicht allein die antikoagulatorische Wirkung der NMH genannt, sondern auch andere Faktoren, wie etwa die antiinflammatorische oder antiangiogenetische Wirkung könnten das Tumorwachstum und die Metastasierungstendenz günstig beeinflussen.

Daten zur antineoplastischen Wirkung von niedermolekularem Heparin sind ermutigend. Retrospektive Studien an Tumorpatienten zeigten eine ausgeprägte, bis zu 50%ige Mortalitätsreduktion (3-Monats-Überleben) bei mit NMH-behandelten Tumorpatienten, die nicht allein auf die Thromboseprävention zurückzuführen ist (1).

In Vergleichsstudien führten verschiedene Heparine zu unterschiedlich ausgeprägter Hemmung der Angiogenese mit Tumorregression und Verhinderung von Metastasen. Die Hemmung der Angiogenese war umso ausgeprägter, je kleiner die Heparinfragmente waren. Einer mäßigen Hemmung durch UFH stand eine starke Hemmung durch NMH gegenüber (1). Dies erklärt sich offenbar durch die pharmakokinetischen- und pharmakodynamischen Unterschiede, die sich aus der Länge der Glykosaminoglykan-Kette der Heparine ergeben.

Die möglichen antineoplastischen Wirkungen der Heparine sind in Tabelle 5 aufgeführt.
 

Tab. 5: Mögliche antineoplastische Wirkungen von Heparin (mod. nach (1)).
Tab. 5: Mögliche antineoplastische Wirkungen von Heparin (mod. nach (1)).
Abb. 5: Überlebensraten unter antikoagulatorischer Behandlung von Tumorpatienten (mod. nach (31)).
Abb. 5: Ãœberlebensraten unter antikoagulatorischer Behandlung von Tumorpatienten (mod. nach (31)).



Der Einfluss der NMH auf die genannten Angriffspunkte zeigte sich in der klinischen Praxis. So berichteten Kuderer et al. 2007 in einer Meta-Analyse von einer Reduktion der 1-Jahres-Mortalität bei Tumorpatienten unter der Gabe von NMH. Das relative Risiko dieser Patienten betrug 0,88 (95% KI 0,78-0,98), die absolute Risikoreduktion 8% (31). Die Arbeitsgruppe um Altinbas et al. konnte in ihrer Studie ein signifikant besseres Ansprechen von kleinzelligen Bronchialkarzinomen auf die Chemotherapie sowie eine bessere Überlebensrate aufzeigen, sofern zusätzlich zur Chemotherapie ein NMH appliziert wurde (32). Ebenfalls bei Bronchialkarzinomen konnten Altinbas et al. zeigen, dass das Gesamtüberleben verbessert wird, wenn NMH ergänzend zur Standardchemotherapie appliziert werden (32) (Abb. 5).
 

Mit freundlicher Unterstützung der Sanofi Deutschland GmbH, Frankfurt am Main

Einige Angaben und Studienergebnisse gehen über die arzneimittelrechliche Zulassung von Enoxaparin in Deutschland, Österreich und der Schweiz hinaus.


 

PD Dr. Michael Guschmann, Institut für klinische Pharmakologie, Berlin
14. Expertentreffen „Gerinnungshemmung – up to date“, 28.11.2015 in Berlin; Veranstalter: Sanofi Deutschland GmbH
Literatur:

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