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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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04. September 2014

4th European Post-Chicago Melanoma/Skin Cancer Meeting

Die Entwicklung neuer Immuntherapien, neuer Vakzine, selektiver Inhibitoren und anderer innovativer Strategien haben die Therapie von Hautkrebs innerhalb kürzester Zeit sehr spannend gemacht. Einen Überblick über die neuesten klinischen Resultate boten die Vorträge auf dem gut besuchten 4th European Post-Chicago Melanoma/Skin Cancer Meeting in München.

Neue Substanzen - Neue Nebenwirkungen

Mit den neuen Substanzen in der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms ist auch mit neuen Nebenwirkungen zu rechnen. Das Management dieser durch Kinase- und Immunotherapie induzierten Nebenwirkungen war Thema einer Vortragsreihe unter Vorsitz von Prof. Celeste Lebbé aus Paris/Frankreich.

BRAF-Inhibitoren und Hautkrebs

Kutane Nebenwirkungen sind die häufigsten Toxizitäten der BRAF-Inhibitoren, unter Vemurafenib treten bei ca. 25% der Patienten Plattenepithelkarzinome auf, unter Dabrafenib bei etwa 10%, berichtete Lebbé. Es handelt sich dabei um eine früh auftretende Erscheinung. In der Regel metastasieren die Plattenepithelkarzinome nicht. Mit dem Alter steigt die Inzidenz dieser Nebenwirkung. Die Läsionen treten auch auf nicht sonnenexponierten Stellen auf und weisen häufiger eine RAS-Mutation auf als spontan auftretende Plattenepithelkarzinome. Die Addition eines MEK-Inhibitors verringerte dieses Phänomen im Tiermodell an Mäusen. Zugrunde liegt der Hauttoxizität unter BRAF-Inhibitor-Therapie eine paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalweges in Keratinozyten durch die Blockade von BRAF.

Die Plattenepithelkarzinome werden, wenn möglich, chirurgisch entfernt, weitere Optionen sind eine Photodynamische Therapie, systemisch Retinoide sowie 5-FU. Eine BRAF-Inhibitor-Therapie soll nicht unterbrochen und es soll keine Dosisreduktion vorgenommen werden, betonte Lebbé.

Nebenwirkungen unter Immuntherapie


Nebenwirkungen der Anti-CTLA4-Antikörper-Therapie (Ipilimumab) betreffen am häufigsten die Haut und den Gastrointestinaltrakt. Außerdem muss mit einer Hepatitis (2-9%, alle Grade) sowie einer Hypophysitis (1-6%, alle Grade) gerechnet werden.

Die Hauttoxizitäten (rash, Pruritus) sind selten schwer ausgeprägt und werden topisch mit Steroiden oder Urea-haltigen Cremes behandelt, sagte Dr. Katharina Kähler, Kiel. An gastrointestinalen Nebenwirkungen können Diarrhoe und eine Autoimmun-Colitis auftreten. Bei Colitis besteht die Gefahr einer Darmperforation. Eine Colitis wird an die Schweregrade angepasst behandelt - bei milder Ausprägung (Grad 1) ist eine symptomatische Behandlung ausreichend, bei moderater Ausprägung (Grad 2-3) werden orale Steroide eingesetzt (Prednison 1 mg/kg tägl.), eine schwere Colitis (Grad 4) wird mit i.v. hoch dosierten Steroiden therapiert (2 mg/kg tägl.), falls die Symptome nach 5-7 Tagen noch bestehen, zusätzlich mit Immunsuppressiva wie Infliximab. Die endokrine Nebenwirkung (Hypophysitis) kann ein Problem sein, da sie dauerhaft ist, bemerkte Kähler.

Durch PD-1-Inhibitoren wie Nivolumab oder Pembrolizumab induzierte Toxizitäten sind meist mild ausgeprägt, Grad-3/4-Toxizitäten sind sehr selten. In der Studie von Topalian S et al. (JCO 2014) waren unter Nivolumab zu je 2% gastrointestinale und endokrine Nebenwirkungen von Grad 3-4 aufgetreten, bei je einem Patienten (1%) eine hepatische und renale Nebenwirkung von Grad 3-4. In der von Antonio Ribas auf dem ASCO präsentierten Studie mit Pembrolizumab war die häufigste Grad 3/4 Nebenwirkung Fatigue mit 2%. Alle anderen Nebenwirkungen von Grad 3/4 lagen unter 1% (z.B. Pruritus, Rash, Diarrhoe, Nausea, Hypothyroismus, ALT-Anstieg). Das Nebenwirkungprofil war ähnlich bei Ipilimumab-naiven und Ipilimumab-vorbehandelten Patienten.

Phototoxizität

Prof. Mark Berneburg, Regensburg, wies darauf hin, dass die Phototoxizität unter BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib oder Dabrafenib sehr früh und schnell auftreten kann. Sie äußert sich als Erythem mit Schwellung. Topische Steroide sind sehr effektiv und wirken am besten, wenn sie innerhalb von 72 Stunden aufgetragen werden. Wichtig ist es, die Patienten auf den Sonnenschutz hinzuweisen und dass für die phototoxische Reaktion die UVA-Strahlen verantwortlich sind - schon eine geringe Dosis löst eine phototoxische Reaktion aus, warnte Berneburg. UVA-Strahlen werden von Glas nicht gefiltert, sind auch bei bewölktem Himmel gefährlich und können in eine Wassertiefe bis 180 cm vordringen. Viele Sonnencremes enthalten keinen UVA-Filter. Den besten Schutz bietet UV-Schutzkleidung. Die Photosensitivität besteht während und auch noch nach der Therapie.

as

Parallel Session II: "Management of adverse events from new drugs", München, 26.6.14

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