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Medizin

Nach Durchbruch in der Erhaltungstherapie beim Rezidiv neue Konzepte in Prüfung

19. September 2019 PARP-Inhibition beim Ovarialkarzinom

Durch die Zulassung von PARP-Inhibitoren wie Niraparib für die Erhaltungstherapie bei Frauen mit platinsensiblem Ovarialkarzinomrezidiv kam es zu einem regelrechten Paradigmenwechsel in der Therapie des rezidivierten Ovarialkarzinoms. Anstatt des bloßen Abwartens („Watch and Wait“) auf das nächste Rezidiv kann jetzt das progressions- und therapiefreie Intervall nach Ansprechen auf die platinhaltige Chemotherapie mit einer aktiven Therapie verlängert werden. Auf einem Satellitensymposium im Rahmen des jährlichen Hauptstadtkongresses des Berufsverbandes Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland (BNGO) e.V. berichtete PD Dr. Gülten Oskay-Öczelik über ihre praktische Erfahrungen mit Niraparib und warf auch einen kurzen Blick auf die klinische Forschung zur PARP-Inhibition in neuen Settings und Kombinationen.
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In Deutschland sind derzeit mit Niraparib, Olaparib und Rucaparib drei PARP-Inhibitoren in der platinsensiblen Rezidivsituation zugelassen. Die randomisierten Studien (1-4) zu ihrem Einsatz als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, deren rezidivierte Erkrankung auf die platinbasierte Chemotherapie partiell oder komplett angesprochen hat, zeigten alle eine ähnlich gute Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. „Aber die NOVA-Studie schloss zum ersten Mal auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation ein“, berichtete Oskay-Özcelik. Die Patientinnen der Studie wurden in zwei prospektiv gebildete, unabhängige Kohorten eingeteilt: in eine Kohorte mit BRCA-Keimbahnmutation und eine Kohorte ohne BRCA-Keimbahnmutation. Eine signifikante Verlängerung des medianen PFS zeigte sich in beiden Kohorten und auch in allen untersuchten Subgruppen (3).

 „Seitdem haben wir beim rezidivierten Ovarialkarzinom nicht mehr die Situation, dass wir für einen PARP-Inhibitor zuerst den BRCA-Mutationsstatus bestimmen müssen“, kommentierte Oskay-Özcelik und fügte hinzu: „Für den Einsatz von Niraparib als Erhaltungstherapie in der klinischen Praxis wichtig: die Patientin muss auf Platin angesprochen haben, ob mit einer partiellen oder kompletten Remission ist unerheblich" (5). Prädiktive Marker zur Selektion von Patientinnen, die nicht auf die PARP-Inhibition ansprechen, stehen derzeit nicht zur Verfügung. In die Therapieentscheidung vor einer Erhaltungstherapie müssten auch eventuelle Symptome der Patientin nach erfolgter Chemotherapie und ggf. einer Rezidiv-Operation einfließen, betonte Oskay-Özcelik.

 
Therapiemanagement unkompliziert, aber wichtig

Im Allgemeinen würden PARP-Inhibitoren gut toleriert mit wenigen Nebenwirkungen, so Oskay-Özcelik. Die häufigsten mit PARP-Inhibitoren assoziierten Nebenwirkungen seien generell das Ergebnis der Wirkung auf teilungsintensive Zellpopulationen wie z. B. Zellen des Knochenmarks oder des Gastrointestinaltraktes. Dabei unterscheidet sich das individuelle Nebenwirkungsprofil zwischen den drei verfügbaren PARP-inhibitoren etwas „so dass das durchaus in die Entscheidung, welchen PARP-Inhibitor man bei welcher Patientin einsetzt, einfließen kann“, so Oskay-Özcelik. Aus Angst vor Nebenwirkungen sollte nicht auf eine Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor verzichtet werden, mit Kontrollen und Therapiemanagement seien diese gut handhabbar.

In Ermangelung von Studiendaten zu Wachstumsfaktoren (zur Behandlung einer Anämie oder Neutropenie) bei einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor riet Oskay-Özcelik diesbezüglich zur Zurückhaltung. Die niedergelassene Gynäkologin, die selbst Patientinnen in die NOVA-Studie eingebracht hatte, fand Beobachtungen aus der klinischen Studie im klinischen Alltag mit Niraparib bestätigt: „Auch wenn die hämatologischen Nebenwirkungen, vor allem die Thrombozytopenien, in den ersten Wochen zunächst zunehmen, so akkumulieren sie danach nicht: einer Grad-2-Neutropenie folgt nicht eine Aggravation zu Grad 3 oder 4, sondern es pendelt sich irgendwann ein“. Die ersten drei Monate seien die sensible Phase in der Therapie mit Niraparib, in der man regelmäßig das Blutbild kontrollieren und wenn nötig mit Therapiepausen und eventuell auch einer nachfolgenden Dosisreduktion reagieren müsse. Während bei einigen Patientinnen gar keine oder nur leichte Nebenwirkungen auftreten, kommt es bei anderen zu einem Abfall der Thrombozytenwerte. Auch über Übelkeit und Schwindel werde häufiger berichtet, so Oskay-Özcelik. Hier kann mit Dosisreduktionen reagiert werden, ohne dass Effektivitätseinbußen zu befürchten sind (6).

Bessere Verträglichkeit durch individualisierte Startdosis von Niraparib

Prädiktive Faktoren für eine frühzeitige Dosisreduktion wurden in der sogenannten RADAR-Analyse (Rapid Adjustment of Dose to reduce Adverse Reactions) ermittelt. Die integrierte Analyse ergab, dass ein Baseline-Körpergewicht < 77 kg und/oder eine Baseline-Thrombozytenzahl <150.000/ml Schwellenwerte für eine frühzeitige Dosisreduktion darstellen. „Wenn die Thrombozytenzahl schon am Anfang sehr niedrig ist, dann hat das auch Einfluss auf die Nebenwirkungen,“ kommentierte Oskay-Özcelik. Die Frage, ob man die Patientinnen nicht besser einer 300 mg-Startdosis und einer 200 mg-Startdosis zuteilen sollte, wurde in der laufenden PRIMA-Studie „mit untersucht“, wie Oskay-Özcelik berichtete. Hier gab es eine prospektive Substudie mit einer alternativen Startdosis von 200 mg für Patientinnen < 77 kg Körpergewicht oder Thrombozytenzahlen < 150.000/ml, die als Interims-Sicherheitsanalyse, die Daten von 727 Patientinnen berücksichtigte, auf dem ESMO-Jahreskongress 2018 vorgestellt worden war (7). 480 Frauen erhielten Niraparib (oder Placebo) mit einer Startdosis von 300 mg und 247 Patientinnen eine individualisierte Dosierung: Je nach Köpergewicht und Thrombozytenwerten lag die Startdosis bei 300 oder bei 200 mg Niraparib oder Placebo. Präsentiert wurden für beide Dosierungsgruppen gepoolte Daten (Niraparib und Placebo). Durch die Individualisierung der Dosis gingen v.a. hämatologische Toxizitäten deutlich zurück, aber auch nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse wurden seltener beobachtet.

AVANOVA2 – Niraparib plus Antiangiogenese wirksam

Derzeit werden PARP-Inhibitoren in verschiedenen Settings und Kombinationen weiter untersucht. So wurden auf dem ASCO-Jahreskongress 2019 Ergebnisse der ENGOT-OV24/NSGO-AVANOVA2-Studie vorgestellt (8), die als erste randomisierte Studie eine platinfreie Kombination von zwei etablierten Substanzen beim rezidivierten Ovarialkarzinom untersuchte. Die randomisierte, kontrollierte und offene Phase-II-Studie verglich die Kombination Niraparib plus Bevacizumab mit einer Niraparib-Monotherapie bei Patientinnen mit rezidiviertem platinsensiblem Ovarialkarzinom. Die Anzahl der bereits durchlaufenen Therapielinien war nicht beschränkt, auch eine Vortherapie mit Bevacizumab war erlaubt. Niraparib war sowohl als Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie wirksam. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der Intention-to-Treat-Population war unter der Kombinationstherapie mit 11,9 Monaten signifikant länger als unter der Niraparib-Monotherapie mit 5,5 Monaten (HR 0,35; 95% CI: 0,21-0,57; p<0,001). Vorab geplante Subgruppenanalysen ergaben auch in den Subgruppen (HRD-positiv/HRD-negativ; Chemotherapiefreies Intervall 6-12 Monate / > 12 Monate) eine signifikante Reduktion des Risikos für ein Fortschreiten der Erkrankung oder Tod durch die Kombination aus Angiogenese- und PARP-Inhibition. Die Verlängerung des PFS war dabei unabhängig vom HRD (homologe Rekombinationsdefizienz)-Status der Frauen und der Dauer des Chemotherapie-freien Intervalls, berichtete Oskay-Özcelik. Die Kombinationstherapie war dabei insgesamt gut verträglich, Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren selten. Nun sei nachfolgend eine randomisierte Phase-III-Studie, die diese neue, chemotherapiefreie Kombination mit dem Standard einer platinbasierten Chemotherapie vergleicht, ist notwendig, so Oskay-Özcelik.

Grundsätzlich sei die Suche nach chemotherapiefreien Optionen für die oft mit mehreren nebenwirkungsreichen Chemotherapielinien vorbehandelten Patientinnen sehr wünschenswert. Die offene Phase-III-Studie SOLO3 untersuchte ebenfalls eine solche chemotherapiefreie Alternative und verglich eine Monotherapie mit Olaparib mit einer nicht-platinhaltigen Mono-Chemotherapie nach Wahl des Arztes bei mindestens zweimal mit Platin vorbehandelten Patientinnen mit platinsensiblem, rezidiviertem Ovarialkarzinom und einer BRCA-Keimbahnmutation (9). Die Monotherapie mit Olaparib führte zu signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen der objektiven Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Mono-Chemotherapie mit entweder pegyliertem, liposomalem Doxorubicin, Gemcitabin, Paclitaxel oder Topotecan.
„Ich wünsche mir noch mehr neue Konzepte. Auch wenn die Immuntherapie als Monotherapie beim Ovarialkarzinom eher enttäuschende Ergebnisse liefert, ist vielleicht deren Kombination mit einem PARP-Inhibitor erfolgversprechend. Mit den PARP-Inhibitoren haben wir jetzt eine gute Option im Rezidiv. Die Patientinnen profitieren hier von einer langen Therapie. Wichtig ist eine engmaschige Überwachung gerade am Anfang und bei Problemen lieber einmal zwischen den PARP-Inhibitoren zu wechseln als ganz abzusetzen“, appellierte Oskay-Özcelik.

Mascha Pömmerl

Quelle: Satellitensymposium „Niraparib – Mehr als ein Jahr mit vielen Erfahrungen“ im Rahmen des 7. BNGO Hauptstadtkongresses am 21. -22. Juni 2019 in Berlin

Literatur:

(1)    Ledermann J et al. N Engl J Med. 2012;366(15):1382-1392
(2)    Pujade-Lauraine E et al. Lancet Oncol. 2017;18(9):1274-1284
(3)    Mirza MR et al. N Engl J Med. 2016;375(22):2154-2164.
(4)    Coleman RL et al. Lancet Oncol. 2017;18(6):779-791
(5)    del Campo JM et al. J Clin Oncol. 2019 Jun 7:JCO1802238. doi: 10.1200/JCO.18.02238. [Epub ahead of print]
(6)    Berek JS et al. Ann Oncol. 2018;29:1784-1792.
(7)    Gonzalez A et al., ESMO 2018, abstract 941PD (poster discussion presentation)
(8)    Mirza MR et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5505) und Präsentation
(9)    Penson RT et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5506)
 


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