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Medizin

28. März 2019 APL mit niedrigem/intermediären Risiko: ATO + ATRA erreicht rezidivfreie Überlebensraten in klinischen Studien von über 90%

Mit der Kombination von Arsentrioxid (ATO, Trisenox®) und All-Trans-Retinsäure (ATRA) lassen sich bei akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) mit niedrigem oder intermediärem Risiko in klinischen Studien rezidivfreie Überlebensraten von weit über 90% erreichen – die Erkrankung ist für nahezu alle diese Patienten heilbar geworden (1-3). Anlässlich des Symposiums Acute Leukemias XVII im Februar in München diskutierte Studienergebnisse belegen das besonders tiefe Ansprechen auf das ATO-haltige Behandlungsregime und die besonders hohe antileukäme Effektivität bei guter Langzeitsicherheit.
Die Niedrig-Risiko-APL sei heilbar, eröffnete Prof. Dr. Francesco Lo Coco (4), Rom, seinen Vortrag in München und verwies auf Heilungsraten in klinischen Studien von über 90% (1,2). In der APL0406-Studie lag die Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) bei Therapie von Patienten mit APL mit niedrigem oder intermediärem Risiko mit ATO plus ATRA nach einer medianen Beobachtungszeit von 34 Monaten bei 97%, mit einer anthrazyklinbasierten Chemotherapie nach dem AIDA-Schema plus ATRA bei 86% (1). Auch nach einer medianen Beobachtungszeit von 72 Monaten sei das EFS im ATO-ATRA-Arm mit 96,6% stabil hoch, während die EFS-Rate im Kontrollarm inzwischen bei 77,4% liege, berichtete Lo Coco aus einer aktuellen, noch nicht publizierten Analyse.

In der AML17-Studie aus Großbritannien mit Patienten mit neu diagnostizierter APL jeden Risikos lag die 5-Jahres-Rate des rezidivfreien Überlebens (RFS) mit einem modifizierten ATRA-ATO-Regime bei 96% gegenüber 86% im Kontrollarm mit dem AIDA-Regime (3).

Tiefe Remissionen erreicht

Im Rahmen der APL0406-Studie konnten auch molekulare Untersuchungen der Kinetik der Promyelozytenleukämie-Retinsäure-α-Transkripte (PML-RARα) im Knochenmark von 184 Patienten durchgeführt werden (5). Danach war die Rate der Patienten mit PML-RARα-Transkripten nach Induktion im Chemotherapie-Arm zunächst niedriger als im ATO-ATRA-Arm. Nach Konsolidierung fand sich aber mit dem ATO-ATRA-Regime kein Nachweis mehr, im Chemotherapie-Arm noch bei 2%. Nach einer zunächst noch nachweisbaren Transkription ist am Ende die Clearance mit ATO-ATRA besser als mit Chemotherapie, betonte Lo Coco.

FLT3-ITD-Mutation nicht länger ein Hochrisikomarker

Auch der prognostische Wert einer internen Tandemduplikation der Fms-abhängigen Tyrosinkinase 3 (FLT3-ITD) wurde im Rahmen der APL0406-Studie untersucht. Nach Analysen von Proben von 159 Patienten hatte das Vorhandensein einer FLT3-ITD keinen Einfluss auf das EFS oder die kumulative Rezidivhäufigkeit bei Patienten, die das ATO-ATRA-Regime erhalten hatten. Dagegen bestand im Chemotherapie-Arm ein Trend hin zu einem schlechteren EFS bei FLT3-ITD-positiven Patienten. ATRA-ATO scheint also den negativen prognostischen Effekt einer FLT3-ITD aufzuheben. Dieser Effekt ist primär auf ATO zurückzuführen, wie kürzlich publizierte in vivo durchgeführte Untersuchungen zeigen (6): Danach dämpft FLT3-ITD das Ansprechen auf ATRA deutlich, während die Zugabe von ATO die PML-RARA-Degradation als wesentlichen Mechanismus für die antileukäme Wirkung vollständig wiederherstellt.

Weitere Studien laufen

Derzeit prüft das Register NAPOLEON der deutschen Studiengruppen, wie sich die ATO-ATRA-basierte Therapie im Alltag bewährt (7). Wie Prof. Dr. Uwe Platzbecker, Leipzig, berichtete, sind bislang bei den im Rahmen des Registers behandelten mehr als 200 Patienten keine Todesfälle und Rezidive aufgetreten. Die Therapie mit ATO und ATRA kann danach sicher in die klinische Routine übertragen werden. Auch unter Alltagsbedingungen wird eine stabile Remission erreicht.

Die internationale, randomisiert-kontrollierte Phase-III-Studie APOLLO untersucht derzeit den Einsatz eines ATO-ATRA-basierten Regimes, ergänzt um 2 Gaben Idarubicin bei Hochrisiko-APL. Dabei wird auf eine Erhaltungstherapie verzichtet, während sich im Kontrollarm mit einer anthrazyklinbasierten Chemotherapie nach Induktion und Konsolidierung eine 2-jährige Erhaltungstherapie anschließt. Derzeit sind laut Platzbecker bereits 108 Zentren aktiviert, weitere sollen folgen. Die ersten 28 Patienten wurden eingeschlossen.

Weitere Studien untersuchen derzeit zudem die Langzeitlebensqualität nach ATO-ATRA-Therapie sowie die Langzeitsicherheit (8,9). Wie Platzbecker erläuterte, tritt zwar unter der ATO-ATRA-Therapie vor allem im ersten Zyklus häufig eine hepatische Steatose auf, eine Fibrosierung werde aber im Langzeitverlauf nicht beobachtet (10). Es gebe auch keine Hinweise auf eine chronische Arsenvergiftung oder eine lang anhaltende Arsenretention (11). Die beobachteten QT-Zeitverlängerungen machen ein entsprechendes EKG-Monitoring und bei Bedarf eine Magnesium- und Kaliumgabe erforderlich, dann treten praktisch keine Torsardes-de-Pointes oder andere schwere kardiale Ereignisse auf, betonte Platzbecker. Wichtig sei für die Patienten, wenn irgend möglich, die optimale Zahl von ATO-Dosen zu erhalten.

Herausforderung früher Todesfälle

Dank der ATO-ATRA-Regime kann fast allen Patienten mit APL heute ein Rezidiv erspart werden. Umso wichtiger ist es, frühe Todesfälle vor Beginn der Therapie oder in der Induktion zu vermeiden. Die Rate liegt in klinischen Studien unter 10%, in populationsbasierten Registern allerdings häufig deutlich höher, wie Professor Dr. Martin S. Tallman, New York, erläuterte. Eine wesentliche Maßnahme zur Prävention früher Todesfälle ist die unverzügliche ATRA-Gabe, sobald der Verdacht auf eine APL besteht und noch bevor die Bestätigung der Diagnose vorliegt. Möglicherweise könnte auch ATO eine Rolle für die frühe Therapie zur Vermeidung früher Todesfälle haben, mutmaßte er und verwies darauf, dass in der APL0406-Studie keine frühen Todesfälle aufgetreten sind.

Neben dem frühen Therapiebeginn ist für die Vorbeugung früher Todesfälle eine intensive supportive Therapie notwendig. Zur Behandlung der Koagulopathie empfahl Tallman eine aggressive Unterstützung mit Blutprodukten.
 

Friederike Klein

Quelle: Teva

Literatur:

(1) Lo-Coco F et al. N Engl J Med 2013; 369: 111-21.
(2) Platzbecker U et al. J Clin Oncol 2017; 35: 605-12.
(3) Russell N et al. Blood 2018; 132: 1452-4.
(4) In memoriam: Prof Francesco Lo Coco † 3. März 2019.
(5) Cicconi L et al. Leukemia 2016; 30: 1987-1992.
(6) Esnault C et al. Blood 2019 Jan 23.
(7) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02192619.
(8) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02688140.
(9) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03096496.
(10) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03751917.
(11) Zhu HH et al. Blood 2016; 128: 1525-8.


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