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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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08. Juli 2013

Von der Chronifizierung zur Heilung der CML: Studienprogramm zum Absetzen von Nilotinib

Vier-Jahresdaten der ENESTnd-Studie: Neudiagnostizierte Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase erreichen unter Nilotinib ein signifikant schnelleres und tieferes molekulares Ansprechen sowie ein geringeres Progressionsrisiko vs. Imatinib (1,2,3). Journalisten-Workshop: "Die CML-Therapie steht am Beginn einer neuen Ära. Therapien von heute ermöglichen den meisten Patienten trotz CML schon jetzt ein nahezu normales Leben. Unser Ziel ist es jedoch, den Patienten eine möglichst lange therapiefreie Zeit zu ermöglichen", erläuterte Prof.Andreas Hochhaus, Direktor des UniversitätsTumorCentrums und der Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena.

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"Diese Chance eröffnet sich ersten Patienten jetzt in kontrollierten Absetzstudien mit Nilotinib." Seit mehr als fünf Jahren wird Nilotinib (Tasigna®) erfolgreich zur Therapie von Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase eingesetzt. Die Ergebnisse der ENESTnd-Studie (8) und ENESTcmr-Studie belegen die schnellere und tiefere Wirksamkeit des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) der zweiten Generation vs. Imatinib bei der Behandlung neudiagnostizierter CML-Patienten und bei mit Imatinib vorbehandelten Patienten (1,2,3,9,10,11,12,13). Sie ebnen den Weg für kontrollierte Absetzstudien. In internationalen und nationalen Studien untersuchen Wissenschaftler nun, ob Patienten nach einer mindestens zweijährigen Nilotinib-Therapie und dem Erreichen einer stabilen MR4 (6) bzw. MR4,5 (4,5) auch ohne diese Therapie in einer tiefen molekularen Remission verbleiben.
 
Acht internationale Absetzstudien, darunter vier Forscher-initiierte Studien (Investigator Initiated Trials, IIT) und vier von Novartis gesponsorte Studien werden derzeit in 40 Ländern weltweit durchgeführt. Insgesamt sollen mehr als 2.500 Patienten eingeschlossen werden, voraussichtlich können etwa 1.000 Patienten die Nilotinib-Therapie absetzen. Novartis verfolgt als Unternehmen mit diesen Absetzstudien das Ziel, CML-Patienten ein Leben ohne medikamentöse Therapie zu ermöglichen, um somit der Chance auf Heilung der CML einen entscheidenden Schritt näher zu kommen. In Deutschland werden von Novartis die Studien ENESTfreedom (4), ENESTop (5) und ENESTpath (6) unterstützt. Eine weitere Forscher-initiierte CML V-Studie, bekannt als die TIGER-Studie, wird geleitet von Professor Hochhaus mit der Studienzentrale in Jena. Die Wissenschaftler untersuchen zunächst die MMR-Rate nach 18 Monaten unter Nilotinib allein oder Nilotinib und PEG-Interferon alpha 2b. Anschließend beurteilen sie den Anteil der Patienten in stabiler MMR nach Absetzen von Nilotinib und PEG-Interferon alpha 2b. (7) Seit August 2012 werden Patienten für die Studie rekrutiert.
 
Das Absetzen von Nilotinib liefert wichtige Erkenntnisse für die Chance auf Heilung der CML. Nilotinib sollte derzeit ausschließlich innerhalb kontrollierter klinischer Studien abgesetzt werden. Voraussetzung für das Absetzen ist eine tiefe molekulare Remission, die derzeit nur durch das regelmäßige molekulare Monitoring in klinischen Studien am zuverlässigsten nachzuweisen ist. Empfohlen wird in der aktuellen Onkopedia-Leitlinie sowie in den neuen ELN-Empfehlungen monatlich und später alle sechs bzw. zwölf Wochen das Blut mittels quantitativer Real-Time Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) zu untersuchen (14,15).
 
Basis für die Chance auf Heilung: Molekulares Monitoring und MR4,5 zeigen schnelleres und tieferes Ansprechen durch Nilotinib

Wie im Workshop anhand von Patientenfällen gezeigt, ist eine stabile tiefe molekulare Remission die Bedingung für das kontrollierte Absetzen. Bei Patienten, die diese tiefe molekulare Remission erreichen, sind BCR-ABL-Transkripte auch mit der heute verfügbaren sensitivsten Diagnostik, der quantitativen RT-PCR, auf molekularer Ebene nicht mehr nachweisbar.

Die Vier-Jahresdaten der ENESTnd-Studie belegen, dass das tiefe molekulare Ansprechen bei neudiagnostizierten Patienten im Vergleich zu Imatinib signifikant verbessert ist. Eine MR4,5 erzielten 40% bzw. 37% für Nilotinib 600 mg/d bzw. 800 mg/d vs. 23% für Imatinib 400 mg/d (p < 0,0001 bzw. p = 0,0002) (1,2,3). Auswertungen der Landmark-Analyse zum Vier-Jahres-Follow-up der ENESTnd-Studie zeigen, dass das bereits nach drei Monaten nachweisbare schnellere und tiefere molekulare Ansprechen unter Nilotinib (600 mg/d) vs. Imatinib sich auch in einem besseren klinischen Langzeitergebnis widerspiegelt. CML-Patienten, die nach drei Monaten einen BCR-ABL-Level von < 10% aufwiesen, hatten eine größere Chance, zukünftig eine MMR, eine MR4,5, längere Progressionsfreiheit sowie einen Überlebensvorteil zu erreichen (9,10).

Doch auch zunächst zwei Jahre oder länger mit Imatinib behandelte Patienten profitieren von Nilotinib: Wie die Ergebnisse der ENESTcmr-Studie zeigen, erreichen sie nach der Therapieumstellung ein signifikant tieferes molekulares Ansprechen. So erreichten unter Nilotinib-Therapie 83,3% der Patienten im Vergleich zu nur 53,6% der Imatinib Patienten eine MMR nach 24 Monaten (p = 0,0342) (11). Eine MR4,5 wurde 24 Monate nach dem Wechsel auf Nilotinib (800 mg/d) bei 42,9% der Patienten nachgewiesen. Dagegen waren es mit 20,8% (p = 0,0006) nur halb so viele Patienten, wenn die Imatinib-Behandlung fortgesetzt wurde (11,12,13).

"Nur Patienten, die dauerhaft eine tiefe molekulare Remission erreichen, haben die Möglichkeit, an Absetzstudien teilzunehmen. Das kontinuierliche Monitoring der Blutwerte ist entscheidend, um den Verbleib in der tiefen molekularen Remission zu überprüfen", unterstrich Prof. Hochhaus die Bedeutung regelmäßiger Kontrollen. Da Patienten unter Nilotinib häufiger eine tiefere und dauerhaftere molekulare Remission (MR4, MR4,5) im Vergleich zu Imatinib erreichen können, wird diesen Patienten nun die Möglichkeit gegeben, an Studien mit Absetzkonzepten teilzunehmen. Mit der Nilotinib-Therapie könnte man so dem therapeutischen Ziel der Heilung von CML-Patienten einen entscheidenden Schritt näher kommen.
 
Arbeitsdefinition zur MR-Sensitivität angelehnt an die EUTOS-Empfehlungen (16)
-   MMR          ≤ 0,1% BCR-ABLIS*                Gute molekulare Remission
-   MR4           ≤ 0,01% BCR-ABLIS              Molekulare Remission
-   MR4,5        ≤ 0,0032% BCR-ABLIS           Molekulare Remission
  *IS: International Score
 
Literaturhinweise:
(1) Kantarjian HM et al.: Enestnd 4-Year (y) update: Continued superiority of Nilotinib vs Imatinib in patients (pts) with newly diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in chronic phase (CML-CP). 54th ASH 2012, Abstract #1676.
(2) Larson RA et al.: Nilotinib vs Imatinib In Patients With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTnd 4-Year Update. ASCO 2013, Abstract #7052.
(3) Hochhaus A et al.: Nilotinib Shows Sustained Benefits Compared With Imatinib in Patients With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTnd 4-Year Follow-Up. EHA 2013, Abstract #P712.
(4) Nilotinib Treatment-free Remission Study in CML (Chronic Myeloid Leukemia) Patients ENESTFreedom; http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01784068?term=ENESTfreedom&rank=1. Zugriff am 18.04.2013.
(5) A Phase II, Single Arm, Open Label Study of Treatment-free Remission After Achieving Sustained MR4.5 on Nilotinib (ENESTop); http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01698905?term=ENESTop&rank=1. [Zugriff am 18.04.2013].
(6) A Randomized Phase III Study to Assess the Effect of a Longer Duration of Consolidation Treatment With Nilotinib on TFR in CP CML (ENESTpath); http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01743989?term=ENESTpath&rank=1. [Zugriff am 18.04.2013].
(7) Tasigna and Interferon Alpha Evaluation Initiated by the German Chronic Myeloid Leukemia Study Group - the TIGER Study; http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01657604?term=CML+V+TIGER&rank=1. [Zugriff am 18.04.2013].
(8) ENESTnd: Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed Ph+ CML Patients; http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00471497?term=ENESTnd&rank=1. [Zugriff am 15.04.2013].
(9) Hochhaus A et al.: Outcome of patients with Chronic Myeloid Leukemia in chronic phase (CML-CP) based on early molecular response and factors associated with early response: 4-Year Follow up data from Enestnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials Newly Diagnosed Patients). 54th ASH 2012; Abstract 167
(10) Saglio G et al.: Impact of Early Molecular Response to Nilotinib or Imatinib on Long-Term Outcomes of Patients With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): Landmark Analysis of 4-Year Data From ENESTnd. ASCO 2013, Abstract #7054.
(11)
Hughes TP et al.: Switching to Nilotinib is associated with continued deeper molecular responses in CML-CP patients with minimal residual disease after ≥2 years on Imatinib: ENESTcmr 2-year Follow up results. 54th ASH 2012, Abstract #694.
(12) Spector N et al.: Switching Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) With Residual Disease on Long-Term Imatinib to Nilotinib: ENESTcmr 24-Month Follow-Up. ASCO 2013, Abstract #7053.
(13) Cervantes F et al.: Continued Deeper Molecular Response With Nilotinib in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) With Detectable Disease on Long-Term Imatinib: ENESTcmr 24-Month Results. EHA 2013, Abstract #P133.
(14) Hochhaus A et al.: Chronische Myeloische Leukämie (CML); http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/cml. [Zugriff am 23.04.2013].
(15) Baccarani M et al.: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013, prepublished online June 26, 2013.
(16) Cross NCP et al.: Standardized definitions of molecular response in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2012; 26: 2172-5.
(17) Hellenbrecht A et al.: Häufigkeit von Leukämien bei Erwachsenen in Deutschland; http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/e50/e3923/e5227. [Zugriff am 06.05.2013].

Quelle: Novartis
 
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