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12. Juni 2014

ASCO 2014: Daten zu Pembrolizumab aus bisher größter Studie zu diesem Anti-PD-1-Antikörper bei fortgeschrittenem Melanom vorgestellt

MSD hat neue Daten einer großen laufenden Phase-1b-Studie (KEYNOTE-001), die Wirksamkeit und Sicherheit des Anti-PD-1-Antikörpers untersucht, bekannt gegeben. Pembrolizumab wurde in dieser Studie als Monotherapie bei 411 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht. Nach Therapie mit Pembrolizumab betrug die geschätzte Gesamtüberlebensrate (Overall Survival; OS) bei allen beobachteten Patienten nach einem Jahr 69%.

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Monotherapie mit Pembrolizumab zeigt bei 411 Patienten geschätzte Gesamtüberlebensraten von 69% nach einem Jahr und 62% nach 18 Monaten

Dieser Anteil schloss 74% bei Patienten, die vorher nicht mit Ipilimumab (derzeitige Standardtherapie) behandelt wurden und  65% bei Patienten, die während oder nach Therapie mit Ipilimumab eine fortschreitende Erkrankung hatten, mit ein. Nach 18 Monaten betrug das geschätzte OS 62%. Das mediane OS wurde noch nicht erreicht, wobei einige Patienten die Behandlung über zwei Jahre lang erhielten. Die neuen Daten wurden während eines Vortrags von Prof. Dr. Antoni Ribas, Hämato-Onkologe und Chirurg aus Los Angeles, auf dem ASCO (American Society of Clinical Oncology) in Chicago präsentiert. Es wurde ein anhaltendes Ansprechen und ein vergleichbares Verträglichkeitsprofil unter verschiedenen Dosierungen bei Patienten mit und ohne Ipilimumab-Therapie beobachtet. Weitere Phase-III-Studien in verschiedenen Therapielinien inkl. adjuvanter Therapie laufen bereits oder sind derzeit geplant.

"Diese Ergebnisse erweitern die Evidenz, dass Pembrolizumab eine anhaltende Anti-Tumoraktivität bei Patienten mit malignem Melanom entfaltet", resümiert Dr. Dr. Kristian Löbner, Medizinischer Direktor und Mitglied der Geschäftsführung bei MSD Deutschland. "Auch wenn die Daten künftig durch weitere Studien - unter anderem bei therapierefraktären Patienten - ergänzt werden, unterstützen sie den Einsatz von Immuntherapien bei malignen Tumoren."

Daten von 411 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in verschiedene Kohorten von KEYNOTE-001, der größten bisherigen Phase-1b-Studie mit einem Anti-PD-1-Antikörper, eingeschlossen wurden, wurden auf dem ASCO 2014 diskutiert. Die Studie schloss sieben Gruppen von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ein, die unterschiedliche Krankheitsstadien und Vortherapien hatten.



Zum Zeitpunkt der Analyse war bei 88% der auswertbaren Patienten das beobachtete Ansprechen anhaltend, die mediane Dauer des Ansprechens wurde gemäß RECIST-Kriterien (n=115/130, von > 6 Wochen bis > 76 Wochen) noch nicht erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß RECIST-Kriterien lag insgesamt bei 5,5 Monaten (95% CI, 3.8-6.2), eingeschlossen hier 5,6 Monate für Patienten ohne vorherige Ipilimumab-Therapie (95% CI, 3.7-11) und 5,4 Monate für Patienten, die während oder nach Therapie mit Ipilimumab eine fortschreitende Erkrankung hatten (95% CI, 3.2-5.6). Die Anti-Tumoraktivität wurde mit jeder untersuchten Dosierung beobachtet, unabhängig von Art und Anzahl der Vortherapien (einschließlich vorhergehender Ipilimumab-Therapie), physischem Zustand, Lactat-Dehydrogenase- (LDH) Level, BRAF-Mutations-Status, Tumorgröße zu Beginn und Lokalisation der Metastasen. Die Auswertung der Subgruppen wies darauf hin, dass eine niedrigere Tumorlast zu Beginn der Therapie ein positiver Prädiktor für das Ansprechen auf Pembrolizumab ist.

Bei Patienten mit messbarer Erkrankung zu Beginn, die mindestens einen Scan während der Behandlung hatten, zeigten 72% (n=204/317) einen Tumorrückgang einschließlich der 39% (n=123/317), die eine Tumorreduktion über 50% nach RECIST-Kriterien zeigten. Nach irRC (zentrale Bewertung) zeigten 64% (n=204/319) der Patienten schrumpfende Tumore, einschließlich der 31% (n=100/319), bei denen eine Tumorreduktion von über 80% beobachtet wurde.

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war vergleichbar mit früher berichteten Daten zu Pembrolizumab. Die häufigsten vom Prüfarzt bewerteten Nebenwirkungen waren vom Grad 1 und 2 und schlossen Fatigue (36%), Juckreiz (24%), Hautausschlag (20%), Diarrhoe (16%), Gelenkschmerzen (16%), Übelkeit (12%), Vitiligo (11%), Kraftlosigkeit (9%) und Husten (9%) ein. Die häufigsten immunbedingten Nebenwirkungen beinhalteten Unter- (8%) und Überfunktion der Schilddrüse (1%). Zwölf (3%) behandlungsbedingte Fälle von Lungenentzündung wurden berichtet, darunter eine mit Grad 3/4. Die häufigste Grad 3/4 Nebenwirkung war Fatigue (2%). Insgesamt brachen 17 Patienten die Behandlung aufgrund Nebenwirkungen nach Einschätzung des Prüfarztes ab. Es wurden keine Todesfälle in Zusammenhang mit der Therapie berichtet.

Die Dosierungen wurden für alle 411 auswertbaren Patienten mit fortgeschrittenem Melanom analysiert. Ein randomisierter Vergleich zweier Dosierungen von Pembrolizumab wurde am 3. Juni 2014 auf dem ASCO vorgestellt. Auf der Grundlage dieser Daten, die 2 mg/kg und 10mg/kg alle drei Wochen miteinander verglichen, ist die empfohlene Dosis für Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom 2 mg/kg alle drei Wochen.

Die Phase-1b-Studie KEYNOTE-001 ist eine laufende, multizentrische, einarmige, open-label-Studie, die Pembrolizumab in Monotherapie bei mehr als 1.000 Patienten mit verschiedenen metastasierten Krebsarten - vorwiegend Lunge und Melanom - untersucht. Es wurden drei unterschiedliche Dosierungen, einschließlich 10 mg/kg alle zwei Wochen und 10 mg/kg oder 2 mg/kg alle drei Wochen, untersucht. Der primäre Endpunkt der Studie beinhaltet die Rate für das Gesamtansprechen (ORR) und das Sicherheitsprofil; die sekundären Endpunkte beinhalten das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Dauer des Ansprechens. Das Tumoransprechen wurde alle 12 Wochen entsprechend der Einschätzung des Prüfarztes anhand immunbedingter Ansprechkriterien (irRC) und durch einen unabhängigen, zentralen und verblindeten radiologischen Review nach RECIST 1.1 bewertet.

Pembrolizumab ist ein in der klinischen Prüfung befindlicher selektiver, monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper, der die Interaktion zwischen PD-1 auf T-Zellen und dessen Liganden, PD-L1 und PD-L2 blockieren soll, um die körpereigene anti-Tumor Immunantwort zu reaktivieren. Pembrolizumab bewirkt eine duale Liganden-Blockade des PD-1-Checkpoints. Pembrolizumab wird bei über 30 Arten von Krebs in Mono- und Kombinationstherapie untersucht. MSD hat ein breites Entwicklungsprogramm beim fortgeschrittenen malignen Melanom, um Pembrolizumab in verschiedenen Stadien der Erkrankung, Behandlungslinien und in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten zu untersuchen. Derzeit laufen zwei Phase-III-Studien (KEYNOTE-002 und -006) bei fortgeschrittenem Melanom, eine weitere ist in der adjuvanten Therapie in derselben Indikation geplant.

Quelle: MSD
 
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