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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
18. Dezember 2005

Strahlentherapie maligner Gliome

G. Hildebrandt, K. Papsdorf, R.-D. Kortmann, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum Leipzig AöR.
Die lokale Strahlentherapie hoch maligner Gliome stellt nach den chirurgischen Verfahren die wirksamste Behandlungsmodalität dar. Unverändert sind heute noch die Ergebnisse von Walker aus dem Jahre 1979 gültig, nach denen die postoperative Strahlentherapie eine Verdopplung der medianen Überlebenszeiten beim Glioblastom WHO Grad IV von 4-5 auf 9-12 Monate erreichen kann (2). Zielvolumenkonzept, Bestrahlungstechnik, Gesamtdosis und Fraktionierung werden im Wesentlichen durch die Ausbreitungscharakteristik des jeweiligen Tumors, die Dosiswirkungsbeziehung des Gliomgewebes sowie die Strahlenempfindlichkeit benachbarter Risikostrukturen bestimmt. Dabei ist neben der Strahlenempfindlichkeit des normalen Hirnparenchyms diejenige der Augenlinse, des Chiasma opticums, der Nervi optici sowie des Hirnstamms und des zervikalen Rückenmarkes besonders zu beachten. Die aktuell publizierte Studie der EORTC zur Rolle der adjuvanten simultanen Radiochemotherapie und anschließenden Erhaltungschemotherapie mit Temozolomid beim Glioblastom zeigt einen signifikanten Vorteil für die kombinierte Behandlung. Durch die kombinierte Therapie mit Temozolomid konnte eine signifikante Verbesserung der medianen Überlebenszeit von 12,1 auf 14,6 Monate und der 2-Jahres-Überlebensrate von 10% auf 26% erreicht werden (3). Molekulargenetische Faktoren scheinen bei alkylierenden Substanzen von ausschlaggebender Bedeutung zu sein. Die Methylierung der Promoterregion von MGMT war in der EORTC-Studie ein unabhängiger, günstiger prognostischer Faktor (4). Die intensive Grundlagenforschung und die durchgeführten klinischen Studien der letzten Jahre haben neue Hoffnungen bei der Behandlung der teilweise hochaggressiven malignen Gliome aufkommen lassen, so dass der früher häufige therapeutische Nihilismus heute nicht mehr gerechtfertigt ist. Vor dem Hintergrund der gesicherten Behandlungskonzepte sind jedoch noch weitere prospektive, kontrollierte Studien notwendig, um die Wirksamkeit innovativer Therapiestrategien nachzuweisen.
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Strahlentherapie maligner Gliome – Allgemeine Aspekte

Da die überwiegende Zahl der Gliome sich primär unifokal ausbreitet, kommt der lokalen Kontrolle des Tumorwachstums eine besondere Bedeutung zu. Gliome besitzen lediglich eine mäßige bis geringe Strahlenempfindlichkeit. Dennoch verlängert die postoperative Strahlentherapie, insbesondere bei geringer Resttumormasse, die Überlebenszeit der Patienten bei guter Lebensqualität (2). Indikationsstellung und Durchführung der Behandlung richten sich zum einen nach der histologischen Klassifikation des Glioms (WHO Grad I-IV) sowie nach etablierten klinischen Prognoseparametern wie Alter, Karnofsky-Index und Radikalität der Operation.

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Bestrahlungsplanung

Besondere Sorgfalt gilt zunächst der exakten und reproduzierbaren Lagerung des Patienten über alle Phasen der Bestrahlungsplanung und -durchführung. Die Anwendung individuell angepasster Maskenfixationssysteme kann die Positioniergenauigkeit und Reproduzierbarkeit der geplanten Bestrahlungsfelder über die gesamte Bestrahlungsserie hinweg erhöhen (Abb.1, 2). Sie sollte bei Bestrahlungen von Hirntumoren prinzipiell angewendet werden (5). Ein weiterer Vorteil der Maskenfixation besteht darin, dass Bestrahlungsfelder auch bei komplexen Bestrahlungstechniken, z.B. bei nicht koplanaren Mehrfeldertechniken, überhaupt und exakter realisiert werden können. Schließlich bleiben zusätzlich den Patienten die unter Umständen psychisch belastenden sichtbaren Markierungen auf der Hautoberfläche erspart.
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Die medizinische und physikalische Bestrahlungsplanung hat die Aufgabe, durch eine optimale räumliche und zeitliche Dosisverteilung einen effektiven Dosiseintrag im Bereich der Primärtumorregion zu gewährleisten und dabei die unerwünschten radiogenen Nebenwirkungen an den umgebenden Normalgeweben auf das unumgängliche Maß zu begrenzen.

Zielvolumendefinition

Für die technische Realisierung der Strahlentherapie muss die verbal-anatomische Formulierung des zu erfassenden Zielvolumens durch die Erstellung eines dreidimensionalen, digitalen Patientenmodells auf der Basis von Bildserien, die von Schnittbildverfahren geliefert werden, erfolgen. Das Planungs-CT in Behandlungsposition nimmt hierbei eine Schlüsselstellung ein, da neben den morphologisch-topometrischen Eigenschaften auch die für die spätere Dosisverteilung erforderliche Dichteinformation bereitgestellt wird. Die CT-Bilddaten werden in das Bestrahlungsplanungssystem übertragen, welches das eigentliche Patientenmodell generiert und die Arbeitsumgebung für die weiteren Schritte darstellt.
Das Zielvolumen entspricht der erweiterten Primärtumorregion und wird anhand der prä- und postoperativen Schnittbilddiagnostik festgelegt. Dabei ist zu berücksichtigen, dass häufig (insbesondere bei höhergradigen Gliomen) eine Tumorzellinfiltration über die Randzonen der Signalabnormalität T2-gewichteter MRT-Bilder hinaus vorliegen kann, so dass diese das minimale Zielvolumen definiert.
Im CT imponiert die Ausdehnung der Hypodensität (Ödemzone) im Allgemeinen geringer, so dass ein zusätzlicher Sicherheitssaum von mindestens 2 cm unter Berücksichtigung der anatomischen Grenzen als Planungszielvolumen (PTV) empfohlen wird (siehe Tab.1). Dieses Vorgehen scheint aufgrund histologischer Untersuchungen und dem klinisch beobachteten Rezidivmuster bei der Mehrheit der Tumoren angemessen. Mehr als 90% der Tumorzellen sind in diesem Bereich zu erwarten und weniger als 5% der Lokalrezidive werden außerhalb dieses PTV beobachtet (5, 6). Des weiteren konnte gezeigt werden, dass ca. 2% der Patienten multiple Tumorlokalisationen aufweisen und dass sowohl nach Ganzhirnbestrahlung als auch nach Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion mehr als 90 % der Rezidive im Bereich der ehemaligen Tumorregion entstehen (7).
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Das zu bestrahlende Zielvolumen und die sogenannten Risikoorgane werden in der Regel interaktiv am Bestrahlungsplanungsrechner durch Markierung der Außenkonturen in den Schnittbildern definiert. Um das Vorgehen bei der Zielvolumendefinition zu vereinheitlichen und zwischen verschiedenen Kliniken vergleichbar zu machen, empfiehlt die ICRU (International Commission on Radiation Units) ein Konzept, das in die Deutsche Normung eingegangen ist und nach welchem auch die Dosisspezifikation erfolgen sollte (8).


Räumliche (3D-konformale) Dosisverteilung

Anschließend erfolgt die CT-gestützte dreidimensionale Anpassung der Isodosenverteilung an das Zielvolumen (physikalische Bestrahlungsplanung). Mit Hilfe der modernen Bestrahlungsplanungssysteme werden Bestrahlungstechniken generiert, die im Zielvolumen eine homogene Dosisverteilung erreichen und ein Überschreiten von Toleranzdosen in den Risikostrukturen des umgebenden Normalgewebes (z.B. Hirnstamm, Chiasma opticum, Nervus opticus, cervikales Rückenmark, Augenlinse) vermeiden sollen (siehe Abb.3). Die Dosis-spezifikation erfolgt entsprechend ICRU 50 unter Angabe der Zielvolumen-umschließenden Isodose und des Dosismaximums (8).
Zur minimalen Dokumentation gehören eine Dosisverteilung in Zentralstrahlebene, die Simulationsaufnahmen, die Dokumentation der Bestrahlungsposition und die Verifikations-aufnahmen nach Ersteinstellung.

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Zeitliche Dosisverteilung

(Dosierung und Fraktionierung)
Die häufigste Form der zeitlichen Dosisverteilung ist die Fraktionierung. Dabei wird die Gesamtdosis (GD) in eine bestimmte Zahl von Einzeldosen (ED) aufgeteilt, welche in definierten Zeitabständen appliziert werden. Gesamtdosis und Fraktionierung werden bei malignen Gliomen wesentlich durch ihre Wachstumscharakteristik, die Dosis-Wirkungs-Beziehung des Gliomgewebes und durch die Strahlenempfindlichkeit der benachbarten Risikoorgane bestimmt. Die malignen Gliome gehören zu jenen soliden Tumorentitäten, die einer sehr hohen kumulativen Gesamtdosis bedürfen, um eine effektive Tumorzellabtötung zu erreichen. Die Höhe der applizierten Gesamtdosis steht dabei in eindeutiger Beziehung zur Verlängerung der mittleren Überlebenszeit. Bei hoch malignen Gliomen sollte eine Gesamtdosis von 60 Gy nicht unterschritten werden, weil damit eine deutlich schlechtere Tumorkontrollrate verbunden ist (2, 9).
Außerhalb von Studien wird sowohl bei den Astrozytomen WHO Grad III als auch den Glioblastomen WHO Grad IV eine konventionell-fraktionierte Strahlentherapie mit täglichen Einzeldosen von 1,8 bis 2,0 Gy (5x wöchentlich) bis zu kumulativen Gesamtdosen von 54 bis 60 Gy in 6 Wochen empfohlen (5, 10). Bei Patienten mit einem Karnofsky-Index (KI) < 70 oder bei älteren Patienten (> 65 Jahre) können auch hypofraktionierte Konzepte mit Einzeldosen von 3,0 Gy bis zu Gesamtdosen von 36 bis 42 Gy appliziert werden (5) ( Tabelle 2).
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Da die Überlebenszeiten für Patienten mit malignen Gliomen trotz hochdosierter konventionell fraktionierter Bestrahlung weiterhin begrenzt waren, wurde ebenfalls geprüft ob eine hyperfraktionierte Strahlentherapie (Applikation mehrerer Fraktionen pro Tag mit Beibehaltung der summativen Tagesdosis sowie der Gesamtbehandlungszeit) oder eine akzeleriert-hyperfraktionierte Strahlentherapie (Applikation mehrerer Fraktionen pro Tag mit Erhöhung der summativen Tagesdosis und Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit) eine Steigerung der tumorbiologisch effektiven Dosis bei gleichzeitiger Schonung des Normalgewebes erreichen kann.
Eine Dosiseskalations-Phase-II-Studie, bei der 3 x tägliche ED von 0,89 Gy bis zu GD von 61,4 Gy, 71,2 Gy und 80 Gy verabreicht wurden, konnte keine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit erreichen (11). Auch in den durch die RTOG initiierten amerikanischen Studien mit eingestrahlten GD von 64,8, 72,0, 76,8 und 81,6 Gy (in Kombination mit BCNU) bei 2 x täglicher Fraktionierung mit jeweils 1,2 Gy konnte kein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen werden (12). Somit konnte in den bisher durchgeführten randomisierten Studien kein zusätzlicher Überlebensvorteil durch eine weitere lokale Dosiseskalation gezeigt werden (11, 12). Dosissteigerungen über 70 Gy erwiesen sich als nicht sinnvoll, zeigten keine besseren Heilungsergebnisse im Sinne einer Verbesserung der Überlebenszeiten und erhöhten statt dessen das Risiko von Radionekrosen.
Die Strahlenempfindlichkeit des normalen Hirnparenchyms hängt unter anderem von der Fraktionierung ab. Bei konventioneller Fraktionierung (Einzeldosis 1,8-2 Gy) wird die TD5/5 (Toleranzdosis 5/5, Nebenwirkungsrisiko 5% innerhalb von 5 Jahren) mit 60 Gy in sechs Wochen veranschlagt. Die Toleranzdosis weiterer strahlenempfindlicher Strukturen wie z.B. des Nervus opticus, des Chiasma opticum, des Hirnstamms, des cervikalen Rückenmarkes sowie der Augenlinsen sind dabei ebenfalls zu berücksichtigen. Eine Erhöhung der Einzeldosis, wie sie bei schlechter Prognose zur Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit sinnvoll sein kann, erfordert eine Reduktion der Gesamtdosis.
Neuere Methoden der fokussierten Strahlentherapie oder Radiochirurgie erlauben eine Dosiseskalation im Vergleich zur konventionell fraktionierten perkutanen Strahlentherapie, da die dadurch mögliche Verkleinerung der Bestrahlungsvolumina im Hochdosisbereich die Toleranz höherer Strahlendosen in der erweiterten Tumorregion erhöht. Ein Überlebensvorteil bei Einsatz dieser Methoden wurde bisher nicht belegt.

Supportivtherapie

Während der fraktionierten Strahlentherapie empfiehlt sich die zusätzliche Gabe von Steroiden in Kombination mit Präparaten zum Magenschutz (z.B. Protonenpumpen-Blocker). Die Dosierung orientiert sich an der klinischen Situation vor Beginn der Strahlentherapie. Bei symptomatischem Hirnödem sollten 3-4x4 mg Dexamethason pro Tag gegeben werden, bei asymptomatischem peritumoralem Ödem reichen in der Regel 3x2 mg pro Tag aus. Bei adjuvanter Strahlentherapie ohne Nachweis von Ödemzonen hängt die Gabe von Steroiden in erster Linie vom Bestrahlungsvolumen ab. Bei kleinen Volumina kann in der Regel auf eine Steroidmedikation gänzlich verzichtet werden, sonst wird die Gabe von 3x1 mg Dexamethason pro Tag empfohlen.

Adjuvante Strahlentherapie bei hochmalignen Gliomen (WHO Grad III/IV)

Die Operation gefolgt von einer lokalen Strahlenbehandlung mit 60 Gy in 30 Fraktionen gehört zur Standardtherapie hoch maligner Gliome, weil durch eine alleinige Operation keine deutliche Verbesserung der Überlebenszeit erreicht werden kann (5, 13).
Ursprünglich wurde die Strahlentherapie bei malignen Gliomen als Ganzhirnbestrahlung durchgeführt (14). Diese Vorgehensweise basierte auf chirurgischen Erfahrungen und nuklearmedizinischen Befunden, die eine Ausbreitung maligner Gliome über den primär verdächtigen Rand hinaus bestätigten. Mehrere Phase II-Studien konnten belegen, dass konformierende Bestrahlungstechniken mit Erfassung der erweiterten Tumorregion (siehe Abb.4), vergleichbare Ergebnisse erzielen und gleichzeitig aufgrund der Volumenreduktion zu einer Verminderung der Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen führen (15). Heute gilt daher eine Ganzhirnbestrahlung bei Gliomen als obsolet, da sie nicht zu einer Verbesserung der Ergebnisse gegenüber einer lokalen Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion führt.
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Unverändert sind heute noch die Ergebnisse von Walker aus dem Jahre 1979 gültig, wonach die postoperativ durchgeführte Strahlentherapie mit Gesamtdosen von 60 Gy eine Verdopplung der medianen Überlebenszeit beim Glioblastom WHO Grad IV von 4-5 auf 9-12 Monate erreichen kann (2). Zur Erhöhung der lokalen Tumorkontrolle und Verbesserung der Verträglichkeit der Strahlentherapie wurden in den letzten Jahren sowohl die Definition des zu bestrahlenden Zielvolumens, die Bestrahlungstechniken und die Fraktionierungskonzepte weiterentwickelt (5, 13). Lokale Dosiseskalationen mit Brachytherapie oder stereotaktischer Einzeittherapie konnten keinen weiteren Überlebensgewinn erreichen (16, 17).
Die postoperative Bestrahlung gehört nach den Ergebnissen der prospektiven randomisierten Studie der ANOCEF auch bei älteren Patienten zum Behandlungsstandard (18). Das optimale Dosiskonzept für ältere Patienten ist jedoch noch unklar. Nach einer amerikanischen randomisierten Studie sind auch hypofraktionierte Konzepte wirksam (19).

Adjuvante Radiochemotherapie bei hochmalignen Gliomen (WHO Grad III/IV)

In den letzten Jahren hat sich die adjuvante Chemotherapie zusätzlich zur Strahlentherapie bei Gliompatienten immer mehr durchgesetzt, weil gezeigt werden konnte, dass ein Teil der Patienten davon deutlich profitiert. Ihr Stellenwert unterliegt seit etwa 30 Jahren einer intensiven klinischen Forschung. Zwei Metaanalysen zeigten nur einen geringfügigen Vorteil einer zusätzlichen Chemotherapie (20, 21). Die Einjahresüberlebensraten konnten um 6% von 40 auf 46% gesteigert werden. Die früheren Untersuchungsserien sind jedoch häufig schwierig zu interpretieren, da WHO Grad III und IV Tumoren eingeschlossen und nicht getrennt ausgewertet wurden. Zu den bisher untersuchten Substanzen gehören vor allem die Nitrosoharnstoffe wie BCNU, CCNU und ACNU, die als Monotherapien, aber auch in Kombination mit Procarbazin und Vincristin eingesetzt wurden (PCV).
Jetzt liegen aber aktuelle Ergebnisse der EORTC mit Temozolomid vor, die einen therapeutischen Erfolg beim Glioblastom gezeigt haben (3). Entgegen den oft vorhandenen Befürchtungen sind diese Behandlungen meist gut verträglich und schränken die Lebensqualität nur wenig ein. Die zeitliche Sequenz der verschiedenen Therapiemodalitäten hängt vom jeweiligen Behandlungsschema ab und kann auch bei Patienten mit dem gleichen Tumor unterschiedlich sein.

WHO Grad III Tumoren (Anaplastisches Astrozytom)

Bei den WHO Grad III Tumoren sind die Erfahrungen deutlich geringer. Die MRC Studie zeigte keinen Überlebensvorteil durch PCV (22). In der NOA-1 Studie lag die mediane Überlebenszeit nach zusätzlich ACNU/VM26 mit 5 Jahren über den bekannten 3 bis 4 Jahren nach alleiniger Bestrahlung (23). Vor allem Tumoren mit oligodendroglialer Komponente scheinen von einer zusätzlichen Chemotherapie zu profitieren (24, 25). Die kürzlich vorgestellten Ergebnisse der randomisierten Studie der RTOG zeigten zwar eine deutliche Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit durch PCV, das Gesamtüberleben konnte jedoch nicht verlängert werden (Cairncross et al., ASCO 2004). Möglicherweise wirken Chemotherapeutika effizient in der Rezidivsituation. Die Ergebnisse der EORTC-Studie zum Stellenwert des PCV bei anaplastischen Oligodendrogliomen werden demnächst veröffentlicht. Auch hier sind molekulargenetische Faktoren relevant, die in Zukunft zur Therapiestratifizierung führen könnten (26). Die Rolle von Temozolomid und PCV sowie die Sequenz der einzelnen Therapiekomponenten werden derzeit in der prospektiven NOA-04-Studie untersucht. Radiosensibilisierende Substanzen zeigen keinen Überlebensvorteil (27).

WHO Grad IV Tumoren (Glioblastoma multiforme)

Für Glioblastome liegen aktuell die Ergebnisse von 4 prospektiven randomisierten Studien vor, die den Stellenwert einer zusätzlichen Chemotherapie untersuchten. In der MRC Studie war die zusätzliche Gabe von PCV wirkungslos (22). In der NOA 1 Studie lag die mediane Überlebenszeit bei 17,3 Monaten (ACNU/VM 26) (23). Die Verlässlichkeit der Ergebnisse ist jedoch unklar, da diese Studie keinen Standardarm enthielt. Der mögliche Vorteil der Chemotherapie konnte lediglich an einer „matched pair“ Analyse abgelesen werden. Die aktuell publizierte Studie der EORTC zur Rolle der adjuvanten simultanen Radiochemotherapie und anschließenden Erhaltungschemotherapie mit Temozolomid beim Glioblastom zeigt einen signifikanten Vorteil für die kombinierte Behandlung. Durch die kombinierte Therapie mit Temozolomid konnte eine signifikante Verbesserung der medianen Überlebenszeit von 12,1 auf 14,6 Monate und der 2-Jahres-Überlebensrate von 10 auf 26% erreicht werden (3). Molekulargenetische Faktoren scheinen bei alkylierenden Substanzen von ausschlaggebender Bedeutung zu sein.
Die Methylierung der Promoterregion von MGMT war in der EORTC-Studie ein unabhängiger, günstiger prognostischer Faktor (4). Neoadjuvante Chemotherapien zeigen bei Glioblastomen keinen Behandlungsvorteil (28).
Adjuvante Strahlentherapie bei niedrig malignen Gliomen (WHO Grad I/II)
Das mediane Langzeitüberleben von Patienten mit niedrig malignen Gliomen hängt eng von prognostischen Faktoren ab und liegt zwischen 12 Monaten und 10 Jahren (29). Bei inoperablen Rezidiven und progredienten, inoperablen Tumoren ist die Strahlentherapie grundsätzlich indiziert. Für die anderen Patienten orientiert sich der Zeitpunkt der postoperativen Bestrahlung derzeit am Risikofaktorenprofil der Patienten. Die sofortige Strahlentherapie zeigt einen Vorteil für das progressionsfreie Überleben nicht jedoch für das Gesamtüberleben (30, 31). Die Indikation für eine sofortige postoperative Strahlentherapie stützt sich daher gegenwärtig im Wesentlichen auf Risikofaktoren, zu denen Karnofsky-Index, Alter, Kontrastmittelverhalten und das Vorliegen von Krampfanfällen gehören. Die Behandlung der erweiterten Tumorregion erfolgt mit 5x1,8 Gy pro Woche bis zu einer Gesamtdosis von 45-54 Gy. Dosiseskalationen erreichen keinen zusätzlichen Überlebensgewinn (32).

Adjuvante Radiochemotherapie bei niedrigmalignen Gliomen (WHO Grad I/II)

Strahlentherapie in Kombination mit CCNU scheint in der Primärtherapie einen deutlichen Überlebensgewinn zu erreichen (33). PCV und Temozolomid sind wirksam (34, 35, 36). Bis heute liegen jedoch keine verlässlichen randomisierten Phase-III-Daten vor. Tendenziell sprechen insbesondere oligodendrogliale Tumoren auf Chemotherapien an (35). Molekulargenetische Faktoren scheinen dabei von ausschlaggebender Bedeutung zu sein. Der Verlust des Chromosoms 1p und 19q ist mit einer deutlich verbesserten Ansprechrate auf Chemotherapie und Strahlentherapie sowie einem verlängerten Überleben verbunden (37).
Evidenzbasierte Standards, die sich im Rahmen von Phase-III-Studien etablieren konnten, beschränken sich bei den histologisch vielfältigen niedrig gradigen malignen Gliomen derzeit noch auf Operation gefolgt von Strahlentherapie. Der Zeitpunkt für die Bestrahlung orientiert sich dabei am Risikoprofil der Patienten. Außerhalb klinischer Studien sollten derzeit Chemotherapien wegen fehlender Phase-III-Daten weder alleinig noch in Kombination mit einer Strahlentherapie eingesetzt werden. Die kürzlich abgeschlossene Studie der RTOG wird den Stellenwert der zusätzlichen Chemotherapie mit PCV in Kombination mit einer Bestrahlung beantworten. Die Chemotherapie ist möglicherweise eine Alternative zur sofortigen postoperativen Bestrahlung. Die bevorstehende prospektive Studie der EORTC wird diese Fragestellung randomisiert mit Temozolomid in der Primärtherapie untersuchen und molekulargenetische Faktoren integrieren, die zu einer neuen, richtungsweisenden Therapiestratifizierung führen könnten.

Adjuvante Strahlentherapie und/oder Chemotherapie bei älteren Patienten

Das höhere Patientenalter stellt einen ungünstigen prognostischen Faktor mit negativem Einfluss auf das Überleben dar. Wie bereits an anderer Stelle ausgeführt, gehört die postoperative Strahlentherapie nach den Ergebnissen der prospektiven randomisierten Studie der ANOCEF auch bei älteren Patienten zum Behandlungsstandard (18). Das optimale Dosiskonzept für ältere Patienten ist jedoch noch unklar. Nach einer amerikanischen randomisierten Studie sind auch hypofraktionierte Konzepte wirksam (19).
Der Stellenwert der Chemotherapie bei älteren Patienten ist noch unklar. Die alleinige Chemotherapie mit Temozolomid ist durchführbar und wahrscheinlich wirksam (38, 39, 40). Der Stellenwert von Temozolomid wird prospektiv in der NOA-8-Studie der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft in der Primärtherapie randomisiert untersucht. Parallel wird in einer skandinavischen Studie die Wirkung von Temozolomid in herkömmlicher Dosisapplikation mit zwei unterschiedlichen radiotherapeutischen Schemata prospektiv randomisiert verglichen (Nordic Elderly Trial). Die begrenzte Lebenserwartung erfordert eine entsprechende Berücksichtigung der Lebensqualität, wenn zusätzliche, möglicherweise intensivere Behandlungsmaßnahmen durchgeführt werden. Der Einschluss spezieller Untersuchungsmethoden in prospektiven klinischen Studien ist daher erforderlich (41). Die EORTC Studie wurde von einer Erhebung der Lebensqualität begleitet, deren Ergebnisse demnächst publiziert werden.

Rezidivtherapie bei malignen Gliomen

Zur diagnostischen Sicherung von Gliomrezidiven steht die MRT im Vordergrund (Abb. 5).
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Zur Unterscheidung zwischen Nekrose und Rezidiv kann im Einzelfall die Anwendung der Spektroskopie und PET notwendig werden. Allgemein gültige Empfehlungen zur Rezidivtherapie wird es aufgrund der in der Regel erheblich variierenden individuellen klinischen Konstellationen nicht geben. Nach Möglichkeit sollte die erneute Operation mit vollständiger Resektion und/oder histologischer Sicherung im Vordergrund stehen.
Erfolgte bei niedrig gradigen Gliomen initial keine Strahlentherapie, empfiehlt sich in dieser Situation eine anschließende postoperative Bestrahlung nach den Kautelen eines niedrig malignen bzw. hoch malignen Glioms. Bei strahlentherapeutischer Vorbelastung kann im Einzelfall geprüft werden, ob bei umschriebenen, nicht resektablen oder inkomplett resezierten Gliomrezidiven eine erneute hypofraktionierte Strahlentherapie in stereotaktischer Konformationstechnik durchgeführt werden kann (Abb. 2, 6, 7). Der maximale Durchmesser des Planungszielvolumens sollte dabei 3 cm nicht überschreiten. In Abhängigkeit von Bestrahlungsvolumen, Rezidivlokalisation und strahlentherapeutischer Vorbelastung werden Einzeldosen von 3,0 bis 5,0 Gy bis zu summativen Gesamtdosen von 25 bis 36 Gy appliziert.
Die erneute Chemotherapie richtet sich ebenfalls nach der Vorbehandlung. Bei erneutem niedrig malignem Gliom finden Temozolomid und/oder das PCV-Schema Berücksichtigung. Bei hoch malignen Gliomen kann bei ausreichendem Allgemeinzustand (KI ≥ 70) und fehlender chemotherapeutischer Vorbehandlung entweder Temozolomid oder ACNU/ VM26 eingesetzt werden. Erfolgte bereits eine chemotherapeutische Behandlung im Rahmen der Primärtherapie, sollte auf das komplementäre Protokoll zurückgegriffen werden. Bei oligodendroglialen Tumoren kann auch PCV zum Einsatz kommen.
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Innovative lokaltherapeutische Maßnahmen bei malignen Gliomen

Das Resektionsausmaß ist von wesentlicher prognostischer Relevanz. Die Anwendung von 5-Aminolävulinsäure verbessert durch ihre fluoreszierende Wirkung die Resektabilität von malignen Gliomen. Eine randomisierte Studie zu dieser Fragestellung ist abgeschlossen, die vielversprechenden Ergebnisse sind leider noch nicht veröffentlicht worden.
Die lokale Applikation von Chemotherapeutika ist ein bisher noch weitgehend unerforschtes Gebiet. Prinzipiell besteht die Möglichkeit einer lokalen Applikation von zytotoxischen Agenzien über synthetische Träger wie bioabbaubare Waffeln, die mit BCNU getränkt werden (42). In einer randomisierten Studie wurde dieses Verfahren (Gliadel) mit einer placebokontrollierten Gruppe verglichen und zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil in der Primärtherapie. Die Konvektion von Chemotherapeutika bildet einen alternativen Weg der Chemotherapieapplikation. Der theoretische Vorteil liegt in der Möglichkeit, die Infiltrationszonen der hoch malignen Gliome zu erreichen.

Innovative experimentelle Therapieansätze bei malignen Gliomen

Der Versuch, Gentherapien in der Primärbehandlung maligner Gliome zu etablieren, ist bisher gescheitert. Die gegenwärtig einzige, prospektiv-randomisierte Studie zur Gentherapie zeigte keinen Vorteil (43). Wachstumsfaktorbezogene, molekulargenetische Mechanismen könnten die Möglichkeit für innovative Therapieansätze („molecular targeted therapy“) eröffnen. Die bisherigen klinischen Daten sind jedoch gering (44, 45).
Die Inhibition der VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase setzt das Wachstum von Gliomzellen und die Vaskularisation herab (46, 47). PTK 787/ZK 222584 ist ein effizienter Inhibitor und wird derzeit prospektiv in einer EORTC-Studie untersucht. Die „molecular targeted therapy“ scheint in Kombination mit Strahlentherapie besonders vielversprechend zu sein (48, 49, 50).

Fazit
In den letzten Jahren wurde die klinische Forschung zunehmend von der Grundlagenforschung geprägt und lässt in Zukunft deutliche Fortschritte in der Primärbehandlung maligner Gliome erwarten. Die Strahlentherapie ist unverändert fester Therapiebestandteil der Behandlung hoch maligner Gliome.
Dosiseskalationen zeigen keinen gesicherten Überlebensvorteil. Auch bei älteren Patienten gehört die Bestrahlung zum Therapiestandard. Die zusätzliche Chemotherapie ist bei anaplastischen Gliomen zwar wirksam, die Sequenz innerhalb der Therapiekomponenten ist jedoch noch unklar. Beim Glioblastom konnte sich nach den Ergebnissen der EORTC Studie Temozolomid in der Primärtherapie fest etablieren. Aktuelle Erfahrungen in der neurochirurgischen Lokaltherapie lassen eine weitere Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle erwarten. Aufgrund der weiterhin schlechten Prognose der malignen Gliome ist eine Fortsetzung der Grundlagenforschung in Verbindung mit klinischen Studien notwendig. Die Modifikation der MGMT-Aktivität durch alternative Applikationsweisen von Temozolomid wird in Zukunft von der EORTC untersucht. Die „molecular targeted therapy“, die Immun- und Gentherapie unter Einschluss innovativer radiochemotherapeutischer Ansätze eröffnen neue Wege, von denen neue Erkenntnisse gewonnen und Therapiekonzepte, vor allem Stratifikationssysteme ausgehen könnten. Die bisherigen präklinischen Ergebnisse und klinischen Phase I/II-Daten sind vielversprechend.

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33) Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ, et al.: A randomized trial of radiotherapy vers


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