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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
20. September 2004

Moderne Therapiestrategien beim ossär metastasierten Mammakarzinom: Bisphosphonate

Ingo J. Diel, CGG-Klinik, Mannheim
Das Mammakarzinom ist in Deutschland und in den meisten Ländern der westlichen Welt die häufigste Tumorerkrankung der Frau. In den Vereinigten Staaten erkranken im Jahre 2004 schätzungsweise 216.000 Frauen, und ca. 40.000 versterben daran (1). In Deutschland sind die Zahlen, durch das Fehlen eines bundesweiten Krebsregisters bedingt, sehr schwer abschätzbar. Vermutlich liegt die Inzidenz über 52.000 Neuerkrankungen und die Mortalität bei 18.000 Frauen pro Jahr. Die Inzidenz des Mammakarzinoms ist weltweit am zunehmen, die Mortalität geht langsam zurück. Die Folgen der Fernmetastasierung sind in den allermeisten Fällen für den Tod der Betroffenen verantwortlich. Mammakarzinome metastasieren vorwiegend in das Skelett, in die Lunge/Pleura und in die Leber. In Autopsiestudien entdeckt man bei fast 80% der Verstorbenen ossäre Metastasen. Zwar liegt die durchschnittliche Überlebenszeit nach Diagnose der Metastasierung bei 28 bis 30 Monaten, es gibt aber viele Fälle mit ausschließlicher Skelettmetastasierung, die einen Krankheitsverlauf von vielen Jahren aufweisen. Nicht zuletzt aus diesem Grunde ist es wichtig, die Therapie von Knochenmetastasen früh zu beginnen und alle Therapieoptionen (zytotoxische Therapie, operative und Strahlentherapie und Bisphosphonate) auszuschöpfen.
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Knochenmetastasen im Verlauf einer Mammakarzinomerkrankung findet man insbesondere im Achsenskelett (Wirbelsäule, Becken, Rippenthorax, Schädel) und nur selten im appendiculären Skelett (außer in den proximalen Femora und Humeri) (Abb1). Eine Ursache für diese ungleiche Verteilung könnte die retrograde Tumorzellaussaat des Mammakarzinoms über den klappenlosen Plexus vertebralis unter Umgehung des großen Kreislaufs sein. Auch Prostatakarzinome, Bronchialkarzinome, Nierenzell- und Schilddrüsenkarzinome haben Gefäßzugänge zu diesem Venenplexus und metastasieren dementsprechend häufig in das Skelett.
Prinzipiell entstehen Knochenmetastasen nach den gleichen Kriterien wie andere Metastasen auch. Tumorzellen gelangen nach hochkomplexen Abläufen in Kapillargefäße, werden mit dem Blutstrom weitertransportiert und verlassen im Kapillarbett des Zielorgans das Gefäßsystem um dort im Extrazellulärraum zu verweilen oder zu Grunde zu gehen (2). Noch viel weniger verstanden ist das zuweilen jahrelange Intervall, das zwischen Tumorzellaussaat und manifester Metastasierung liegt. Vermutlich ist die „Tumorcell-Dormancy“ ein aktiver, von T-Zellen kontrollierter Prozess und die mikrometastatischen Tumorzellen sind keineswegs inaktiv, sondern teilen sich, verbleiben aber zunächst in mikroskopischer Größenordnung. Neben anatomischen und immunologischen Aspekten sind es auch die Eigenschaften des Wirtsorgans, die, einem fruchtbaren Boden vergleichbar, den Tumorzellen gute Verweil- und Wachstumsbedingungen bieten. Insbesondere der Knochen, mit seiner ständig wechselnden metabolischen Aktivierung, kann chemotaktisch und adhäsionsfördernd auf Tumorzellen einwirken (3). 0
Sehr viel besser verstanden sind die Vorgänge, die ablaufen, wenn die Mikrometastase wächst und Kontakt zur Knochenmatrix aufnimmt. So sind es keineswegs die Tumorzellen selbst, die den Knochen zerstören, sondern die Osteoblasten und Osteoklasten, die durch parakrin sezernierte Faktoren der Tumorzellen aktiviert, die ossäre Struktur degradieren.
Insbesondere PTHrP (parathyroid hormone-related peptide) spielt bei Tumoren mit prädominater, osteolytischer Metastasierung eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung der Klasten (ebenso Prostaglandine und Interleukine). Bei prädominater osteoblastischer Metastasierung findet man in Tumorgewebe und Serum vermehrt Endothelin-1 und Bone-Morphogenic-Protein, potente Aktivatoren der osteoblastären Reaktion (4). Abbau und gesteigerter Umbau der Skelettstruktur führen wiederum zur Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus der Knochenmatrix, die auf metastatische Zellen in der Umgebung einen proliferativen Effekt haben. Transforming Growth Factor-b (TGF-b) und Insuline-like Growth Factor 1 (IGF 1) sind die wichtigsten Substanzen, die bisher entdeckt wurden. Die wechselseitigen Akzelerationen von Tumorzellen und Knochenzellen sind, einem Circulus vitiosus vergleichbar, der pathogenetische Stimulus der Knochenmetastasierung (5) (Abb.2). 1

Klinik der ossären Metastasierung

Knochenmetastasen verweisen nicht nur – wie andere Metastasen auch – auf die Inkurabilität der Erkrankung, sie gehen auch mit typischen Komplikationen einher. Im Vordergrund steht der Knochenschmerz, der häufig den ersten diagnostischen Hinweis gibt und der fast alle Patienten im Verlauf der Erkrankung betrifft. Zweithäufigste Komplikation sind pathologische Frakturen, die nicht nur bei Patienten mit Tumorosteolysen auftreten. Da der Knochen bei osteoblastischen Metastasen keineswegs fester ist, sondern nur dichter, dabei aber völlig unstrukturiert, sind pathologische Frakturen auch bei dieser Konstellation nicht selten. Etwa ein Drittel aller Patientinnen mit Skelettmetastasen sind von dieser Komplikation betroffen (6).
Die Hyperkalzämie tritt in zwei unterschiedlichen Formen auf. Die tumor-induzierte Hyperkalzämie (Humoral Hypercalcemia of Malignancy, HHM) ist das Ergebnis einer paraneoplastischen Produktion von Mediatoren (z.B. PTHrP), die den Knochenstoffwechsel aktivieren. Diese seltenere Form der Hyperkalzämie ist nicht an das Stadium gebunden und wird primär durch die Entfernung des Tumors behandelt. Weitaus häufiger sind Hyperkalzämiesyndrome bei fortgeschrittener osteolytischer Skelettmetastasierung. Die Inzidenz der Hyperkalzämie beim Mammakarzinom ist allerdings weltweit in den letzten Jahren durch den frühzeitigen Einsatz antiosteolytischer Substanzen zurückgegangen.
Weitere skelettale Komplikationen sind spinale Kompressionssyndrome und Verdrängungsmyelopathien als Folge einer Knochenmarkkarzinose. Die Symptome der Myelosuppression ergeben sich aus der Einschränkung der einzelnen Zellreihen. Die Therapie ist rein palliativer Natur. 2

Bisphosphonate: Struktur und Wirkweise

Bisphosphonate sind Mitglieder der Polyphosphate, zu denen auch das physiologisch vorkommende Pyrophosphat zählt. Polyphosphate waren und sind wegen ihrer physikochemischen Eigenschaften hoch interessant und wurden bereits im ausgehenden 19. Jahrhundert – insbesondere in Deutschland – entwickelt und erforscht. Da sie sowohl die Bildung, als auch die Auflösung von Kalziumkarbonat verhindern können, wurden Polyphosphate zur Vermeidung von Kalkablagerungen („Kesselstein“) eingesetzt. Bekannt wurde auch der vorübergehende Einsatz als Waschmittelzusatz, der in den sechziger und siebziger Jahren für die Algenplage in Flüssen und Seen verantwortlich gemacht wurde (später konnten Waschmittel „phosphatfrei“ produziert werden). Das erste geminale Bisphosphonat, das Etidronat, das auch heute noch seinen medizinischen Einsatz in der Behandlung der Osteoporose findet, wurde bereits 1897 entwickelt. Da die Etidronsäure in hohen Dosierungen zu Mineralisationsstörungen des Knochens führen kann, wird sie in der Onkologie nicht genutzt.
Bisphosphonate haben im Gegensatz zum Pyrophosphat, das eine P-O-P Bindung besitzt und relativ instabil ist, ein Kohlenstoffatom zwischen den beiden Phosphoratomen. Die freien Valenzen am C-Atom ermöglichen eine Vielfalt an Molekülen, die mit ihren Seitenketten für die unterschiedlichen Bisphosphonate kennzeichnend sind. Relativ einfach aufgebaut ist das Clodronat mit zwei Chloratomen am Kohlenstoff. Die neueren Bisphosphonate, mit teilweise komplexen Seitenketten, übertreffen das Etidronat und das Clodronat in der Adhäsionsstärke (an die knöcherne Matrix), haben aber auch ein anderes Nebenwirkungsspektrum. Zu behaupten, dass die neuen „potenteren“ Bisphosphonate grundsätzlich besser und wirksamer seien entbehrt jeder wissenschaftlichen Grundlage. Der unschätzbare Vorteil der neueren Substanzen liegt in der kürzeren Applikationsdauer.
Bis vor wenigen Jahren war der Wirkmechanismus der Bisphosphonate auf molekularer Ebene nicht geklärt. Die antiosteolytische Wirkung wurde – völlig korrekt – in einer Reduktion der osteoklastären Aktivität gesehen. Heute weiß man, dass dieser Wirkung hauptsächlich die Induktion apoptotischer Prozesse zugrunde liegt. Die Aminobisphosphonate (z.B. Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat) hemmen kompetitiv die Farnesylierung im Mevalonatstoffwechsel, der wiederum für die Synthese des Cholesterins bedeutsam ist (Statine haben eine ganz ähnliche Wirkung, greifen aber im Syntheseweg an anderer Stelle ein) (Abb.3). Bei den aliphatischen Bisphosphonaten (z.B. Clodronat) wird Apoptose (und Nekrose) durch intrazelluläre Akkumulierung toxischer Metaboliten erreicht (7,8).
Außerdem sind in Zellkulturen und im Tierversuch weitere Wirkmechanismen der Bisphosphonate beschrieben worden, die sich zusammengefasst als antiadhesiv, antiinvasiv und antiangiogenetisch beschreiben lassen. In Kombination mit klassischen zytotoxischen Medikamenten, aber auch mit Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren, konnten synergistische Effekte nachgewiesen werden. Ob diese Effekte, die man vor allem in Versuchen mit Tumorzellkulturen zeigen konnte, auch beim Menschen Erfolge bringen und in welcher Dosierung, ist derzeit Gegenstand intensiver Forschung. Setzt man voraus, dass Bisphosphonate selbst antiproliferativ wirken, wäre dies eine Erklärung für verbesserte Überlebenszeiten von Frauen mit primärem und in Subgruppen von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom.

Bisphosphonate: Nebenwirkungen und Komplikationen

Verglichen mit Zytostatika sind Bisphosphonate nebenwirkungsarm und gut verträglich. Man unterscheidet zwischen seltenen und häufigen Nebenwirkungen, akuten und späten Komplikationen. Zu den seltenen bis sehr seltenen Nebenwirkungen zählen die symptomatische Hypokalzämie, oculäre Beschwerden (Uveitis, Retinitis, Skleritis), Asthmaanfälle (aspirin-sensitiv), Hautrötungen, Phlebitiden und Geschmacksveränderungen.
Die häufigen Nebenwirkungen erklären sich zum größten Teil durch die Fähigkeit der Bisphosphonate zur Apoptoseinduktion. Denn Bisphosphonate zeigen diesen Effekt (s.o.) nicht nur bei Osteoklasten, sondern auch bei Zellen des proximalen Tubulussystems der Niere und der Darmmucosa. Die schwerwiegendste Komplikation ist die Nephrotoxizität, histologisch gekennzeichnet durch eine akute Tubulusnekrose und seltener durch eine fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS). Typisch sind neben einer Kreatininerhöhung, Fälle mit ausgeprägter Niereninsuffizienz, die gelegentlich irreversibel sind und unbehandelt zum Tod führen können (9). Nephrotoxische Komplikationen sind bei oraler Applikation (Clodronat, Ibandronat) unbekannt und betreffen ausschließlich parenteral verabreichte Bisphosphonate (10, 11). Auch wenn prinzipiell alle in der Onkologie eingesetzten Substanzen nephrotoxisches Potential entfalten können, gibt es Unterschiede zwischen den Präparaten, die durch Eiweißbindung und Gewebehalbwertszeit bedingt sind. Bisphosphonate gelangen entsprechend der Serumkonzentration passiv ins Nierenparenchym. Die Ausschleusung ins Lumen hingegen ist vermutlich ein aktiver, energieverbrauchender und damit limitierter Prozess. Dosisreduktion, Verlängerung der Infusionszeit oder des Intervalls und Erhöhung der Infusionsmenge können die Toxizität reduzieren.
Eine weitere häufige Nebenwirkung ist die „Akute Phase Reaktion“, eine interleukin-vermittelte Pyrexie mit grippeähnlichen Symptomen wie Gelenkschmerzen und Abgeschlagenheit, selten auch Knochenschmerzen. Diese Nebenwirkung der Aminobisphosphonate betrifft etwa 10-30% aller Patientinnen, tritt typischerweise nach der ersten Infusion auf, dauert 1-3 Tage und kann mit Antipyretika und Antiphlogistika behandelt werden. Manchmal treten die Symptome auch bei nachfolgenden Infusionen auf und können in seltenen Fällen zu Therapieabbruch oder -umstellung führen.
Die häufigsten Nebenwirkungen oraler Bisphosphonate sind gastrointestinaler Natur, insbesondere Meteorismus und Durchfälle, aber auch Übelkeit, Erbrechen und Oberbauchschmerzen (Gastritis und Oesophagitis). Allerdings sind Oberbauchbeschwerden sehr viel seltener als früher angenommen wurde (5-20%) und liegen damit zumeist im Bereich der Plazebogruppen, führen aber gelegentlich zu Therapieabbruch bzw. -umstellung. Einzig die Neigung zu Diarrhoen war signifikant häufiger (12).
Eine erst vor kurzem beschriebene Langzeitkomplikation der Bisphosphonate sind Nekrosen der Kieferknochen. Typischerweise findet man nicht-heilende Zahnextraktionswunden, Sequesterbildung und Knochenfreilegungen (13,14). Scheinbar betrifft diese Nebenwirkung nur die Kieferknochen, die über die Zähne und die Alveolen einen engen Bezug zur Außenwelt aufweisen. Die Häufigkeit ist noch nicht bekannt, auch der Pathomechanismus ist noch unerforscht; die Störung erinnert aber an arbeitsmedizinisch bekannte Knochenerkrankungen bei der Phosphorverarbeitung (Zündhölzer, Feuerwerkskörper, Rüstung).

Klinische Ergebnisse der Bisphosphonatbehandlung

Therapieziel der antiosteolytischen Behandlung ist die Vermeidung skelettaler Komplikationen (s.o.) Dazu zählen die Reduktion pathologischer Frakturen und hyperkalzämischer Episoden, die Verringerung der Notwendigkeit operativer und strahlentherapeutischer Interventionen und insbesondere die Unterdrückung des Knochenschmerzes. Bisphosphonate tragen durch ihre Wirksamkeit bei der Bekämpfung dieser Komplikationen erheblich zur Verbesserung der Lebensqualität und Erhaltung der Leistungsfähigkeit der Patientinnen bei (15,16). Die osteoprotektive Wirkung beinhaltet auch einen nachweislichen Effekt auf die Ausprägung einer Tumortherapie-induzierten Osteoporose, die allerdings einen adjuvanten Einsatz weitaus wichtiger erscheinen lässt.
Allerdings sind Bisphosphonate nicht osteoreparativ. Das heißt, sie können eine Tumorosteolyse nicht „heilen“ und Tumorgewebe durch funktionstüchtigen Knochen ersetzen. Eine Rekalzifizierung unter Bisphosphonattherapie gibt es nur bei gleichzeitiger Bestrahlung. Allerdings erkennt man gelegentlich Verdichtungszonen um die Osteolysen.
Wie bei der Therapie der Osteoporose führen die Bisphosphonate zu einer Reduktion der Osteoklastenaktivität, die zu einer Verdickung der verbliebenen Trabekel führt, nicht aber zur Restitution unterbrochener trabekulärer Verbindungen. Kurz gesagt bedeutet osteoprotektiv, dass das verbliebene, noch nicht vom Tumor zerstörte Skelett der weiteren Invasion eine vergrößerte Knochenmasse entgegensetzen kann. Die ossäre Destruktion wird dadurch verlangsamt, nicht aber vollständig aufgehalten. So macht es auch Sinn, bei einer Progression der Erkrankung Bisphosphonate nicht abzusetzen, wie es zuweilen wegen eines scheinbaren Therapieversagens gefordert wird. Bisphosphonate können Tumorosteolysen nicht heilen, aber das können Chemo- und Hormontherapie auch nicht.

Behandlung von Metastasen mit Clodronat

Clodronat zählt zu den Bisphosphonaten der ersten Generation und kann intravenös (1500 mg/über 4h alle 3-4 Wochen) oder oral (1600 mg/tgl.) verabreicht werden. Die intravenöse Applikation ist zur Normalisierung einer Hyperkalzämie und zur Reduktion skelettaler Komplikationen geeignet, wird aber wegen der langen Infusionszeit und der großen Molekülmenge nicht häufig eingesetzt.
Orales Clodronat senkt ebenfalls die Rate der skelettalen Komplikationen, hat aber bei Hyperkalzämien und beim akuten Knochenschmerz keine gute Effektivität (17). Der Einsatzbereich liegt hauptsächlich in der Verhinderung dieser Komplikationen (asymptomatische Metastasen) und in der adjuvanten Therapie zur Vermeidung von subsequenten Metastasen (s.d.). Es ist keineswegs richtig, dass orale Bisphosphonate eine schlechte Effektivität besitzen, nur weil sie enteral schlecht resorbiert werden (Clodronat 3%, Aminobisphosphonate unter 1%). Entscheidend ist die äquipotente Dosierung. Dass es in der Effektivität keine gravierenden Unterschiede gibt, zeigt die Metaanalyse der Cochrane Society (18). Sowohl orale als auch intravenöse Bisphosphonate haben sich bei der Reduktion skelettaler Ereignisse als gleich gut erwiesen.

Behandlung von Knochenmetastasen mit Pamidronat

Seit vielen Jahre zählt das Pamidronat, neben dem Clodronat, zur Standardtherapie ossär metastasierter Karzinome. Da sich die orale Therapie als zu toxisch erwiesen hatte, wurde es in Deutschland, wie in den meisten Ländern nur in intravenöser Form genutzt (90 mg über 2h, alle 3-4 Wochen). Pamidronat senkt alle skelettalen Komplikationen, außer der Inzidenz vertebraler Frakturen (19). Bei der Therapie der Hyperkalzämie und des akuten Knochenschmerzes ist es dem oralen Clodronat überlegen.
Pamidronat war das erste für die Behandlung von Tumorosteolysen zugelassene Aminobisphosphonat. Die Wirkstärke von Pamidronat liegt über der von Clodronat, was auf die stärkere Affinität der Substanz zum Hydroxylapatit der Knochenoberfläche zurückzuführen ist. Pamidronat ist in oraler Formulierung getestet, aber nicht zur Zulassung weiterentwickelt worden. Ein Grund dafür waren häufige und teilweise schwerwiegende Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt bei einer Dosis von 600 mg. Außerdem liegt die intestinale Resorptionsquote noch weit unter der von Clodronat.
Die breiteste Anwendung hat Pamidronat als Intervalltherapie in einer Dosierung von 90 mg alle 4 Wochen gefunden. Intravenös applizierte Bisphosphonate sind zu 100% bioverfügbar und nicht von der individuellen intestinalen Resorptionsquote abhängig, die wiederum von den Mahlzeiten und deren kalziumhaltigen Bestandteilen beeinflusst werden kann.
Die Referenzstudie zur Anwendung von Pamidronat/i.v. wurde im Dezember publiziert (19). In dieser multizentrischen, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie wurde bei Patientinnen mit osteolytischen Destruktionen (n=382) Pamidronat in einer Dosierung von 90 mg/i.v. alle 4 Wochen oder Placebo zusätzlich zu einer Chemotherapie verabreicht (für ein Jahr = 12 Zyklen). In der Pamidronat-Gruppe wurde das Auftreten extravertebraler Frakturen signifikant reduziert, ebenso der Knochenschmerz und die Notwendigkeit einer Strahlentherapie. Allerdings konnte keine Reduktion der vertebralen Frakturen nachgewiesen werden. In einer Follow-up-Studie mit deutlich verlängerter Nachbeobachtungszeit konnten die Pamidronat-Effekte weiterhin bestätigt werden (20). Interessanterweise zeigen Zulassungsstudien für Pamidronat gegenüber der Placebogruppe einen lebensverlängernden Effekt in der Subgruppe prämenopausaler Patientinnen (24,6 vs. 15,7 Monate). Ähnliche Beobachtungen wurden beim muliplen Myelom gemacht (21). 3 4

Behandlung von Knochenmetastasen mit Ibandronat

Ibandronat ist ein hochpotentes Bisphosphonat der dritten Generation, das in intravenöser Form seit November 2003 zur Behandlung von Knochenmetastasen beim Mammakarzinom zugelassen ist. In oraler Form ist es seit April 2004 zur Therapie von Osteolysen verfügbar. Die Studien zur parenteralen Anwendung wurden mit 2 und 6 mg i.v. versus Placebo bei 462 Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom über 2 Jahre durchgeführt. Während 6 mg Ibandronat gegenüber Placebo signifikant skelettale Komplikationen reduzierte, konnte das für 2 mg nicht gezeigt werden. Für 6 mg konnte eine signifikante Reduktion von vertebralen, nicht aber von extravertebralen Frakturen gezeigt werden. Wiederum konnte die beste Effektivität in der Vermeidung von Strahlentherapien konstatiert werden (Abb. 4). Desweiteren führten 6 mg zu einer signifikanten Verlängerung des Zeitraums bis zum Auftreten der ersten skelettalen Komplikation und zu einer dauerhaften Reduktion des Knochenschmerzes über 24 Monate (22).
Herausragende Ergebnisse zeigte die Studie für die Verbesserung der Lebensqualität der betroffenen Patientinnen in allen gemessenen Bereichen (erhoben mit dem EORTC-QLQ-C30-Fragebogen) und für die Reduktion des Gebrauchs von Schmerzmitteln (23). Die renale Toxizität von Ibandronat (6mg) lag bei einer Stunde Infusionszeit im Bereich der Plazebogruppe. Einzig die sogenannte Akute-Phase-Reaktion mit subfebrilen Temperaturen, Leukozytose, Arthralgien und grippalen Symptomen war in der Behandlungsgruppe häufiger, verschwand aber rasch im Verlauf der weiteren Therapie.
Drei große Vergleichsstudien wurden für die Zulassung von Ibandronat oral durchgeführt. In allen drei Studien wurden jeweils 50 mg vs. 20 mg vs. Plazebo getestet. Insgesamt wurden 999 Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom eingeschlossen. Die Ergebnisse der Studien waren in etwa vergleichbar (24,25). Mit der (zugelassenen) Dosis von 50 mg konnte eine signifikante Reduktion des Knochenschmerzes und aller skelettaler Ereignisse erreicht werden. Die Reduktion vertebraler Frakturen war – im Gegensatz zur Studie mit 6 mg intravenös – nicht signifikant (Abb. 5). Die Sicherheit für orales Ibandronat war sehr gut. Zwar waren gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Bauchschmerzen, Oesophagitis u.ä.) signifikant vermehrt im Vergleich zur Plazebogruppe, aber doch nur in einer Häufigkeit zwischen 2 und 7%.

Behandlung von Knochenmetastasen mit Zoledronat

Zoledronat ist eines der potentesten Bisphosphonate in der Onkologie und wurde aus ethischen Gründen in allen Phase-III-Studien nicht mehr gegen Plazebo getestet, sondern gegen 90 mg Pamidronat i.v. Bei der Therapie der Hyperkalzämie konnte gezeigt werden, dass Zoledronat um 10% höhere Ansprechraten zeigte und die Zeit bis zum Wiederauftreten der Hyperkalzämie verlängert werden konnte (26). Keine andere Substanz wurde vor der Zulassung zur Behandlung von Metastasen (2002) an einer so großen Zahl von Patientinnen mit Mammakarzinom geprüft (n=1130). Zoledronat wurde in einer Äquivalenzstudie gegen 90 mg Pamidronat in einer Dosierung von 4 mg und 8 mg bei Patientinnen mit ossären Metastasen über 12 Monate getestet (27). Die Ergebnisse der Vergleichsstudie zeigten in der Kurzzeitanalyse keine Effektivitätsunterschiede zwischen Pamidronat und Zoledronat. Beide Substanzen zeigten eine gute Schmerzreduktion. Da insbesondere die Dosis von 8 mg bei einigen Patientinnen zu Serum-Kreatinin-Erhöhungen führte, wurde im weiteren Studienverlauf die Gruppe mit 8 mg ebenfalls auf 4 mg umgestellt und die Infusionsdauer auf 15 Minuten heraufgesetzt. Die renale Toxizität von 4 mg über 15 min appliziert war bei der abschließenden Auswertung im Bereich von 90 mg Pamidronat. 5 6
In einer Langzeitanalyse der Zulassungsstudie über 25 Monate bei Patientinnen mit Mammakarzinom konnte eine Reduktion der skelettalen Komplikationen mit 4 mg Zoledronat gegenüber 90 mg Pamidronat in einer Größenordung von 20% nachgewiesen werden (28). Ganz ähnlich, wie bei anderen Bisphosphonaten, konnte dieser Effekt hauptsächlich durch die Reduktion notwendiger Strahlentherapien erreicht werden (Abb. 6). Dies ist ein deutlicher Hinweis darauf, dass die potentere Substanz (im Vergleich zu Pamidronat) bei akuten Ereignissen, wie Knochenschmerz und Hyperkalzämie wirksamer ist. Bei der Prophylaxe von pathologischen Frakturen scheint dies nicht der Fall zu sein.
In einer weiteren Analyse, in die nur die Subgruppe von Patientinnen eingeschlossen war, die ausschließlich von osteolytischen Metastasen betroffen war, konnte eine weitere Risikoreduktion für skelettale Komplikationen nachgewiesen werden (29). Damit konnte gezeigt werden, dass es insbesondere Frauen mit Tumorosteolysen, nicht aber Patientinnen mit osteoblastischen und gemischtförmigen Läsionen waren, die von einer Zoledronat-Therapie profitierten (Abb. 7).
Zoledronat ist außer zur Behandlung von Knochenmetastasen beim Mammakarzinom auch zur Therapie bei anderen Tumorentitäten zugelassen. Sowohl beim Prostatakarzinom, als auch bei anderen soliden Tumoren wurden umfangreiche plazebo-kontrollierte Studien durchgeführt, die die Effektivität bei der Reduktion skelettaler Ereignisse nachgewiesen haben (30). Damit ist Zoledronat das Bisphosphonat mit dem breitesten Zulassungsspektrum. Nur orales Clodronat besitzt ebenfalls eine Zulassung für die Therapie von Tumorosteolysen jeglichen Ursprungs. 7

Quelle: Literatur:

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