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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

09. November 2018 Urologische Tumoren: Chance auf Langzeitüberleben durch Therapie mit Nivolumab

Die Immunonkologie hat in vielen Entitäten zu einer Veränderung des Therapiealgorithmus geführt. So hat sich der PD-1 (Programmed Death-1)-Inhibitor Nivolumab (Opdivo®) bereits bei 6 Tumorentitäten als wirksame und sichere Therapieoption etabliert. Die Behandlung bietet Patienten die Chance auf Langzeitüberleben, wie in klinischen Zulassungsstudien gezeigt werden konnte (1). Insgesamt wurden in Deutschland bereits mehr als 20.000 Patienten indikationsübergreifend mit Nivolumab behandelt (2). Auch bei urologischen Tumoren konnten mit Nivolumab therapeutische Lücken geschlossen werden. In der Urologie ist der monoklonale Antikörper in der Zweitlinie für die Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) nach Vortherapie und für Platin-vorbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) zugelassen (1).
Nivolumab nach Platin-haltiger Therapie beim UC

Nivolumab ist seit Juni 2017 als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten UC bei Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen Platinhaltigen Therapie zugelassen, die auch im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting erfolgt sein kann (1). Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie CheckMate 275 mit 270 Patienten (3). Durch die Monotherapie mit Nivolumab wurde ein klinisch relevanter Therapievorteil für Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem UC nach Platin-haltiger Erstlinientherapie erreicht (3). Primärer Studienendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR), sekundäre Endpunkte waren u.a. das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,5 Monaten wurde ein Ansprechen bei 20% der Patienten beobachtet, mit einem Anteil an Komplettremissionen von 6% (4). Im Vergleich zur letzten Zwischenauswertung zeigten somit 9 weitere Patienten ein komplettes Ansprechen (4, 5). Dies deutet auf eine Vertiefung des Ansprechens unter längerer Behandlung hin. Zudem sind die mit Nivolumab induzierten Remissionen langanhaltend. Bei fast drei Viertel (73%) von den insgesamt 55 Patienten mit Ansprechen hielt die Remission mindest. 6 Monate an, bei gut der Hälfte (55%) 12 Monate und bei einem knappen Drittel (31%) hält das Ansprechen sogar 2 Jahre nach Therapiebeginn weiterhin an. Die mediane Dauer des Ansprechens für alle Studienteilnehmer betrug 17,7 Monate (Abb. 1). Zudem kam es bei 21% der Studienteilnehmer unter Nivolumab zu einer Stabilisierung ihrer Tumorerkrankung (4).
 
Abb. 1: CheckMate 275 – Ansprechdauer und Zeit bis zum Ansprechen (mod. nach (4, 5)).
 Abb. 1: CheckMate 275 – Ansprechdauer und Zeit bis zum Ansprechen (mod. nach (4, 5)).


Von der Effektivität von Nivolumab profitieren die Patienten auch unabhängig von der PD-L1-Expression, welche als prädiktiver Marker für die PD-1-Blockade diskutiert wird (4). Bei einer PD-L1-Expression ≥ 1% wurde ein Ansprechen bei 26% der Patienten (95%-KI:- 18-34) gesehen sowie bei 16% der Patienten (95%-KI: 10-23) mit einer PD-L1-Expression < 1% (4). Damit lag die Ansprechrate unter Nivolumab über dem Referenzwert von 10%, der in früheren Studien mit einer Chemotherapie in der Zweitlinie erreicht werden konnte (3).

Das OS der Patienten betrug im Median 8,6 Monate (95%-KI: 6,1-11,3) mit einer 1-Jahres-OS-Rate von 40,3% (95%-KI: 34,4-46,2) und einer 2-Jahres-OS-Rate von 29,4% (95%-KI: 23,9-35,1) (4).

Auch in Bezug auf die Lebensqualität profitierten die Patienten unter der Therapie mit Nivolumab. Im Rahmen der Lebensqualitätsanalyse anhand der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EuroQoL-5D gaben die Patienten der Studie CheckMate 275 eine anhaltende Verbesserung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie eine klinisch relevante Verbesserung der Lebensqualität nach 49 Wochen an. Die Abschlussrate beim Ausfüllen der Fragebögen lag bei mehr als 75% während der ersten 49 Therapiewochen (5).

Das Sicherheitsprofil von Nivolumab bei der Behandlung des UC war konsistent mit den Erfahrungen aus den bereits zugelassenen Indikationen. Bei 23% der Patienten traten Nebenwirkungen der Grade 3-4 auf. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen aller Grade bei > 10% der Patienten waren Fatigue (18,1%), Diarrhoe (12,2%) und Juckreiz (11,5%). Auch bei der längeren Nachbeobachtungszeit traten keine neuen Sicherheitssignale auf (3, 4).


OS-Vorteil beim fortgeschrittenen RCC – 3-Jahres-Update

Bereits seit April 2016 ist Nivolumab als erster und bislang einziger PD-1-Inhibitor als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen RCC nach Vortherapie in der EU auf Basis der Ergebnisse der CheckMate 025 Studie zugelassen (1, 6).

In die Phase-III-Studie CheckMate 025 wurden insgesamt 821 Patienten mit fortgeschrittenem, klarzelligem RCC, die während oder nach einer Behandlung mit mindest. einem VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-Inhibitor progredient waren, eingeschlossen und erhielten randomisiert Nivolumab oder Everolimus (6). Der primäre Studienendpunkt war das OS.

In der aktuellen Analyse der Studie CheckMate 025 mit einer Nachbeobachtungszeit von mindest. 38 Monaten wurde die Überlegenheit von Nivolumab gegenüber Everolimus erneut bestätigt (7). Das OS der Patienten unter Nivolumab betrug im Median 25,8 Monate vs. 19,7 Monate unter Everolimus (HR=0,74; 95,45%-KI: 0,63-0,88; p=0,0005) mit einer 3-Jahres-OS-Rate von 39% vs. 30% (7). Ein OS-Vorteil gegenüber Everolimus kann somit langfristig beobachtet werden.

Mit 26% vs. 5% zeigte Nivolumab zudem eine 5x höhere Ansprechrate als Everolimus (7). Zum Zeitpunkt der letzten Auswertung sprachen weiterhin 18 der ursprünglich 106 Patienten (17%) auf Nivolumab an, während nur noch einer der ursprünglich 22 Patienten (5%) auf Everolimus ansprach (7).

Die aktualisierte Auswertung zeigt keine neuen Sicherheitssignale und bestätigt das günstige Nebenwirkungsprofil von Nivolumab. Insgesamt traten mit 21% unter Nivolumab deutlich weniger Grad-3/4-Nebenwirkungen auf als unter Everolimus mit 37% (7).

Damit bestätigt das 3-Jahres-Update der Studie CheckMate 025 anhaltende Remissionen sowie einen OS-Vorteil unter Nivolumab gegenüber Everolimus bei vorbehandelten RCC-Patienten, welche zudem mit einer verbesserten gesundheitsbezogenen Lebensqualität einhergingen (7).

Entsprechend der Zulassung wird Nivolumab in den europäischen (8, 9) und deutschen (10, 11) Leitlinien, darunter die deutsche S3-Leitlinie unter Federführung der DGU (Deutsche Gesellschaft für Urologie e.V.) und der DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V.), für den Einsatz ab der zweiten Therapielinie empfohlen.

 
Zulassungen für Nivolumab (1)
Malignes Melanom
Nivolumab ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des PFS und OS gezeigt. Nivolumab ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert.
Melanom
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Nivolumab ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert.
Lunge
Nierenzellkarzinom (RCC)
Nivolumab ist als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen RCC nach Vortherapie indiziert.
Niere
Klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL)
Nivolumab ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären cHL bei Erwachsenen nach einer autologen Stammzelltransplantation und Behandlung mit Brentuximab Vedotin indiziert.
Blut
Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (SCCHN)
Nivolumab ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierten oder metastasierten SCCHN bei Erwachsenen mit einer Progression während oder nach einer Platin-basierten Therapie indiziert.
Kopf-Hals
Urothelkarzinom (UC)
Nivolumab ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten UC bei Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen Platin-haltigen Therapie indiziert.
Blase





Fazit

Nivolumab ist derzeit zur Behandlung in 6 verschiedenen Tumorentitäten zugelassen. Seit Juni 2017 steht -Nivolumab für Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem UC nach vorheriger Platin-Therapie zur Verfügung. Patienten in dieser Indikation können von einer hohen Tumorkontrollrate und einer Verbesserung ihrer Lebensqualität profitieren. Beim fortgeschrittenen RCC hat sich Nivolumab aufgrund der guten Effektivität und Verträglichkeit als ein Therapiestandard in der zweiten Thera-pielinie etabliert. Die immunonkologische Therapie mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab bietet Patienten in den zugelassenen Indikationen der Urologie die Chance auf Langzeit-überleben bei gleichzeitiger Verbesserung der Lebensqualität (1).


Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Dr. Ine Schmale

Literatur:

(1) Fachinformation Opdivo®, aktueller Stand.
(2) Bristol-Myers Squibb. Data on file.
(3) Sharma P et al. Lancet Oncol 2017;18:312-22.
(4) Sharma P et al. Proc AACR 2018;59:CT178.
(5) Bedke J et al. Oncol Res Treat 2017;40(suppl 3):V421.
(6) Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015;373:1803-1813.
(7) Sharma P et al. 16th international kidney cancer symposium 2017.
(8) uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma (letzter Zugriff Sept. 2018).
(9) www.esmo.org/Guidelines/Genitourinary-Cancers/Renal-Cell-Carcinoma (letzter Zugriff Sept. 2018).
(10) www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/nierenzellkarzinom (letzter Zugriff Sept. 2018).
(11) www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/nierenzellkarzinom-hypernephrom (letzter Zugriff Sept. 2018).


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