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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Mai 2020
Seite 4/4

 

Ausblick – wie wird es weitergehen?

 
• Aktuell ist die Gabe von kommerziellen CD19-gerichteten CAR-T-Produkten an fast 30 Universitätskliniken in Deutschland möglich, die für die Verabreichung zumindest eines der kommerziellen Präparate akkreditiert sind. Diese Zahl wird in einer zweiten Ausrollphase sicherlich größer werden.
 
• Für 2021 wird die Zulassung weiterer CD19-CAR-T-Produkte wie z.B. Lisocabtagenmaraleucel für DLBCLPatienten erwartet.
 
• Weiterhin wird die Zulassung eines CAR-T-Produkts zur Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) erwartet: Idecabtagen Vicleucel richtet sich gegen das B-Zell-Reifungs-Antigen (BCMA). Auch weitere Firmen prüfen BCMA-CARs in Zulassungsstudien. Insgesamt weisen BCMA-CARs bei der Behandlung des MM hohe Ansprechraten mit tiefen Remissionen auf, selbst bei Patienten, die bereits mit Proteasom-Inhibitoren, Antikörpern (Daratumumab, Elotuzumab) und Immunmodulatoren (IMiDs, Lenalidomid, Pomalidomid) vorbehandelt waren. Leider ist die Dauer der Remissionen bei den meisten dieser stark vorbehandelten Patienten auf etwa ein Jahr begrenzt.

• Die Nutzung von CAR-T-Zellen als frühere Therapielinien (aktuell werden CAR-T-Zellen in der 3./4. Therapielinie genutzt) wird in der nächsten Zeit evaluiert werden. Brian Durie fordert sogar die Integration der BCMA-CARs im Rahmen eines komplexen Erstlinienkonzepts.
 
• Weitere Antigene, die als CAR-Zielgene genutzt werden könnten, wie z.B. CD33, CD123 und CLL1, werden aktuell für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) klinisch erprobt (14).
 
• Kombinationen von CAR-T-Zellen mit bereits zugelassenen Substanzen wie z.B. Ibrutinib, Lenalidomid oder Idelalisib werden untersucht (15).
 
• Neben T-Lymphozyten rücken nun auch Natürliche Killer (NK-)Zellen, die mit CAR-Vektoren transduziert werden, in den Vordergrund der klinischen Forschung. Im Gegensatz zu T-Zellen haben NK-Zellen keine Restriktion des Gewebetyps (HLA-Restriktion), sodass sie nicht mehr individuell generiert werden müssen. Mit einer einzigen Herstellung („from the shelf“) können NK-CAR-Zellen für bis zu 100 Patienten genutzt werden (16). Gegen CD19-gerichtete NK-CAR-Zellen haben bei CD19+ Neoplasien bereits klinisches Ansprechen gezeigt (16).

Zu diesem Artikel ist auch ein CME-Test verfügbar.
Hier kommen Sie direkt zur Teilnahme
(verfügbar bis zum 24.05.2021)


Es besteht kein Interessenkonflikt.
 
 
Maria-Luisa Schubert
Dr. med. Maria-Luisa Schubert
Ärztin
 
Med. Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie)
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
 
Tel.: 06221/566614
E-Mail: maria-luisa.schubert@med.uni-heidelberg.de
Anita Schmitt
PD Dr. med. Anita Schmitt
FÄ für Transfusionsmedizin
Leiterin der Herstellung und Leitende Ärztliche Person der Spendeeinheit
 

Med. Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie)
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
 
Tel.: 06221/566614
E-Mail: anita.schmitt@med.uni-heidelberg.de
Michael Schmitt
Prof. Dr. med. Michael Schmitt, MHBA
Joachim-Siebeneicher-Professor für Zelluläre Immuntherapie
Leiter GMP-Core-Facility

 
Med. Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie)
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
 
Tel.: 06221/566614
E-Mail: michael.schmitt@med.uni-heidelberg.de
ABSTRACT

M.-L. Schubert, A. Schmitt, M. Schmitt. Med. Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Universitätsklinikum Heidelberg.
 

CAR-T cell therapy is a promising treatment for patients with refractory or relapsed non-Hodgkin lymphoma (NHL) or acute lymphatic leukemia (ALL). Depending on the underlying disease, therapy success with CAR-T cells is observed in 40-90% of patients and in some cases long-lasting remissions were achieved. Thus, CAR-T cells can be an alternative to allogenic stem cell transplantation for patients who, due to old age or comorbidity, are not eligible for a (second) stem cell transplantation. However, there are serious side effects such as cytokine release syndrome (CRS), immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), B-cell aplasia and prolonged cytopenia. Treatment with CAR-T cells is currently available in about 30 clinics in Germany. It still requires a complex analysis of clinical and laboratory chemical parameters to define the patient groups that will benefit the most from this innovative form of therapy.
 

Keywords: Immunotherapy, CAR-T cell therapy, cytokine release syndrome (CRS), immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)

Literatur:

(1) Gross G, Waks T, Eshhar Z. Expression of immunoglobulin/ T cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:10024-28.
(2) Eshhar Z, Waks T, Gross G et al. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:720-24.
(3) Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017;377:2531-44.
(4) Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2018;380:45-56.
(5) Maude SL et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. NEJM 2018;378:439-448.
(6) Park JH, Rivière I, Gonen M et al. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2018;378(5):449-59.
(7) Schubert ML, Hückelhoven AG, Hoffmann JM et al. Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy targeting CD19 positive leukemia and lymphoma in the context of stem cell transplantation. Hum Gene Ther 2016;27(10):758-71.
(8) Schubert ML, Hoffmann JM, Dreger P et al. Chimeric antigen receptor transduced T cells: Tuning up for the next generation. Int J Cancer 2018;142(9):1738-47.
(9) Schubert ML, Schmitt A, Sellner L et al. Treatment of patients with relapsed or refractory CD19+ lymphoid disease with T lymphocytes transduced by RV-SFG. CD19.CD28.4-1BBzeta retroviral vector: a unicentre phase I/II clinical trial protocol. BMJ Open 2019;9(5):e026644.
(10) Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy – assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(1):47-62.
(11) Mahadeo KM, Khazal SJ, Abdel-Azim H et al. Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators (PALISI) Network. Management guidelines for paediatric patients receiving chimeric antigen receptor T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol 2019;16(1):45-63.
(12) Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M et al. Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer 2018;6(1):56.
(13) Rice J, Nagle S, Randall J et al. Chimeric Antigen Receptor T Cell-Related Neurotoxicity: Mechanisms, Clinical Presentation, and Approach to Treatment. Curr Treat Options Neurol 2019;21(8):40.
(14) Hoffmann JM, Schmitt M, Ni M et al. Next-generation dendritic cell-based vaccines for leukemia patients. Immunotherapy 2017;8(2):2485-500.
(15) Stock S, Übelhart R, Schubert ML et al. Idelalisib for optimized CD19-specific chimeric antigen receptor T cells in chronic lymphocytic leukemia patients. Int J Cancer 2019;145(5):1312-24.
(16) Liu E, Marin D, Banerjee P et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med 2020;382(6):545-53.

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