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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. November 2005 Second- und Thirdline-Therapie beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom

M. Wolf, Medizinische Klinik IV Hämatologie/Onkologie, Klinikum Kassel.

Eine Zweit- oder gar Drittlinientherapie beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom besitzt eine begrenzte aber zweifelsfrei nachweisbare Aktivität. Die Wirksamkeit einer solchen Therapie ist zunächst in kontrollierter Form für klassische chemotherapeutische Ansätze nachgewiesen worden. Inzwischen belegen kontrollierte Studien auch die Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie mit EGFR als therapeutischem Target.
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Klassische Chemotherapiekonzepte in der Zweit- und Drittlinie

Für die klassische Chemotherapie ist eine Überlegenheit gegenüber Best Supportive Care für die Substanz Docetaxel belegt. Docetaxel hatte bereits in Phase-II-Studien nach Platinvortherapie Remissionsraten von ca. 20% erreicht. In der randomisierten Studie von Shephard et al. wurden insgesamt 204 platinvorbehandelte Patienten auf Docetaxel 75mg/m2 oder 100mg/m2 Tag 1 alle 3 Wochen oder Best Supportive Care (BSC) randomisiert. Während 100 Patienten nach BSC-Prinzipien behandelt wurden, erhielten 55 Patienten Docetaxel in der 75 mg/m2-
Dosis und 49 Patienten in der 100 mg/m2-Dosierung. Das Patientengut bestand zu 75% aus Personen in gutem Allgemeinzustand (PS 0-1), 25% der Patienten wiesen einen reduzierten AZ mit PS 2 auf. 77% der Patienten erhielten die Therapie als Zweitlinienbehandlung, 23% als Dritt- oder gar Viertlinientherapie. In der Studie ließ sich ein signifikanter Überlebensvorteil für den Docetaxel-Arm mit der Dosierung 75mg/m2 Tag 1 alle 3 Wochen mit einer Remissionsrate von 7,1%, einer medianen Überlebenszeit von 7,5 vs. 4,6 Monaten und 1-Jahresüberlebensraten von 37% vs. 19% nachweisen. Interessanterweise waren im Docetaxel 100mg/m2-Arm keine signifikanten Unterschiede im Überleben im Vergleich zu BSC zu beobachten. Für diese Gruppe betrug die mediane Überlebenszeit 5,9 Monate und das 1-Jahresüberleben nur 19%. Auch war der Vorteil für die Docetaxeltherapie auf die Zweitlinienbehandlung beschränkt. Patienten, die Docetaxel nach 2 oder mehr vorausgegangenen Behandlungen erhielten, profitierten hiervon nicht mehr.
In einer Folgestudie von Foszella et al. wurden in einer 3-armigen Untersuchung ebenfalls die beiden Docetaxeldosierungen 100mg/m2 oder 75mg/m2 Tag 1 alle 3 Wochen gegen Vino-relbin 30mg/m2 wöchentlich oder Ifosfamid 2g/m2 über 3 Tage in 3-wöchentlichen Intervallen geprüft. In diese Studie wurden 373 Patienten aufgenommen, je 125 erhielten Docetaxel in einer der beiden genannten Dosierungen und 123 Ifosfamid bzw. Vinorelbin. 83% der Patienten hatten einen PS von 0-1, 74% bzw. 65% der Patienten in den Docetaxel-Armen nur eine Vortherapie. Unter der Erstlinientherapie progredient waren 33% im Docetaxel 100mg/m2-Arm und 24% im Docetaxel
75 mg/m2-Arm. Die Remissionsraten betrugen für die Docetaxel-Arme 11% bzw. 7% und für den Vinorelbin/Ifosfamid-Arm 1%. Trotz gleicher medianer Überlebenszeiten von 5,6 Monaten war die 1-Jahresüberlebensrate im Docetaxel 75mg/m2-Arm mit 32% deutlich höher als im Docetaxel 100mg/m2-Arm mit 21% und im Vinorelbin/Ifosfamid-Arm mit 19%.
Die randomisierte Studie von Shephard et al. mit dem Vergleich Docetaxel vs. Best Supportive Care als Secondline-Therapie beim fortgeschrittenen NSCLC hat den Stellenwert der Secondline-Therapie definiert, die Studie von Foszella et al. die Überlegenheit von Docetaxel gegenüber einer weniger wirksamen Chemotherapie bestätigt. Diese beiden Studien stellen somit die Grundlage für die Durchführung einer Secondline-Therapie bei NSCLC dar und haben zur Zulassung der Substanz Docetaxel in dieser Indikation geführt. Weitere Untersuchungen haben in der Folge nach der effektivsten und nebenwirkungsärmsten Applikationsweise für Docetaxel gesucht.
Die Studie von Quoix et al. hat noch einmal die Dosisfrage evaluiert. Bei 182 Patienten wurden entweder 75mg/m2 oder 100mg/m2 an Tag 1 alle 3 Wochen eingesetzt. Die Patienten waren hinsichtlich der Prognoseparameter ausgeglichen verteilt bis auf eine erhöhte Inzidenz mit einer metastasierten Erkrankung im Therapiearm mit 75mg/m2. Die mediane Anzahl an Therapiezyklen betrug 2 bei 75mg/m2 und 3 bei 100mg/m2. Die mittlere Zeit bis zum treatment failure war mit 1,3 Monaten und 1,6 Monaten für beide Arme sehr kurz. Nach 9 Monaten hatten nahezu alle Patienten wieder eine Tumorprogression. Die Überlebenszeit der Patienten zeigte einen Vorteil für die höher dosierte Docetaxelbehandlung mit einer medianen Überlebenszeit von 4,7 versus 6,7 Monaten. Dies wurde erkauft durch eine deutlich höhere Toxizität mit einer Inzidenz einer WHO-Grad III/IV Neutropenie von 72% versus 44% und einer Infektionsrate von 6,7 versus 2,2%. Nach Ansicht der Autoren bestätigt die Studie noch einmal die Wahl der 75 mg/m2-Dosierung für die Secondline. Diese Schlussfolgerung ist aufgrund der time to treatment failure-Analyse und der Toxizitätsanalyse nachvollziehbar, wenn auch die Gesamtüberlebensanalyse einen deutlichen Vorteil für die höher dosierte Docetaxel-Gruppe beschreibt.
Andere Studien haben sich mit der Frage beschäftigt, ob eine Secondline-Therapie mit Docetaxel alle 3 Wochen oder wöchentlich durchgeführt werden sollte. Die Untersuchung von Cramps et al. hat hierzu insgesamt 246 Patienten aufgenommen. Im 3-wöchentlichen Therapiearm betrug die Dosis 75 mg/m2, bei wöchentlicher Therapie 36 mg/m2. Die Remissionsraten und die Überlebenszeiten waren nicht statistisch signifikant unterschiedlich. In der französischen Untersuchung von Gervais et al. wurden 125 Patienten auf eine 3-wöchentliche Therapie mit 75 mg/m2 oder eine wöchentliche Behandlung mit 40 mg/m2 über 6 Wochen mit einer anschließenden 2-wöchentlichen Pause randomisiert. Auch hier waren die Zeit bis zur Progression mit 2,1 vs. 1,8 Monaten und die mediane Überlebenszeit mit 5,8 vs. 5,5 Monaten nicht unterschiedlich.
Die Untersuchung von Gridelli et al. hat insgesamt 220 Patienten eingeschlossen und ebenfalls das Standard 75 mg/m2-Regime alle 3 Wochen gegen eine wöchentliche Therapie mit 33,3 mg/m2 wöchentlich über 6 Wochen verglichen. Auch hier waren medianen Überlebenszeiten mit 25 vs. 29 Wochen und die 1-Jahresüberlebensraten mit 21% vs. 31% nicht statistisch signifikant unterschiedlich.Auch in der deutschen Untersuchung von Schütte et al. ließ sich kein signifikanter Unterschied nachweisen. Bei insgesamt 208 Patienten lagen die medianen Überlebenszeiten bei 6,3 Monaten für die 3-wöchentliche und 9,2 Monate für die wöchentliche Therapie. Der Trend des besseren Überlebens war auch in einer höheren 1-Jahresüberlebensrate von 27% vs. 39% zu beobachten.
Allen diesen Studien ist gemeinsam, dass die Nebenwirkungsrate in der wöchentlichen Therapie deutlich niedriger ist und somit hierin sicher eine gute Alternative zum klassischen 3-wöchentlichen Schema liegt. Eine weitere aktive Substanz in der Secondline stellt Pemetrexed dar. In einer Phase-II-Studie der EORTC wurde Pemetrexed bei 79 Patienten mit Progress innerhalb von 3 Monaten nach einer Firstline-Chemotherapie untersucht. Die Dosis betrug 500 mg/m2 als zehnminütige
Infusion alle 3 Wochen. Die in der Publikation von Smit et al. beschriebene Remissionsrate betrug 8,9%. Bei Platinvorbehandlung lag die Remissionsrate bei 4,5%, bei Nichtplatinvorbehandlung bei 14,1%. Die mediane Überlebenszeit betrug 5,7 Monate. Pemetrexed ist in der großen randomisierten Studie von Hanna et al. gegen Docetaxel in der Secondline-Therapie geprüft worden. In diese Studie wurden 577 Patienten eingeschlossen. Die Remissionsraten waren für beide Substanzen niedrig und lagen bei 9,1% bzw. 8,8%. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 2,9 Monate in beiden Therapiearmen und die mediane Überlebenszeit 8,3 versus 7,9 Monate für Pemetrexed bzw. Docetaxel. Die 1-Jahresüberlebensrate lag in beiden Therapiearmen bei knapp 30%. Hinsichtlich der Effektivität bestanden somit keine Unterschiede. Das Nebenwirkungsprofil hinsichtlich Leukopenie und neutropenischem Fieber war deutlich zugunsten von Pemetrexed verschoben. Die Rate an Grad III/IV-Neutropenien betrug 5 versus 40%, die Rate febriler Neutropenien 2 versus 13% und die Rate neutropenischer Infektionen 0 versus 3%.
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Andere Nebenwirkungen wie Thrombozytopenien und Fatique waren im Pemetrexed-Arm häufiger vorzufinden. Pemetrexed besitzt somit eine vergleichbare Aktivität wie Docetaxel in der Secondline mit einen günstigeren Nebenwirkungsprofil insbesondere in Bezug auf die hämatologische Toxizität. Diese vergleichende Studie hat zur Zulassung von Pemetrexed in der Secondline-Therapie geführt. Abbildung 1 zeigt den Überlebenskurvenvergleich zwischen Docetaxel und Pemetrexed. Eine neuere Therapiealternative stellt die Gabe von oralem Topotecan dar. Die Substanz ist ebenfalls in einer randomisierten Phase-III-Studie gegen Docetaxel geprüft worden. Die Studie von Ramlau et al. schloss insgesamt 829 Patienten ein. Diese wurden randomisiert auf die klassische 3-wöchentliche Gabe von Docetaxel 75 mg/m2 Tag 1 oder die Gabe von oralem Topotecan in einer Dosis von 2,3 mg/m2 p.o. Tag 1-5 alle 3 Wochen. Die medianen Überlebenszeiten betrugen 27,9 Wochen für Topotecan und 30,7 Wochen für Docetaxel. Auch die 1-Jahresüberlebensraten waren im Docetaxel-Arm geringfügig günstiger mit 25,1% vs. 28,7%. Der Überlebenskurvenvergleich war eben gerade nicht statistisch signifikant unterschiedlich mit einem p-Wert von 0,057. Damit war orales Topotecan dem intravenösen Docetaxel zwar tendenziell, aber eben nicht statistisch signifikant unterlegen und kann als eine weitere Alternative in der Secondline-Chemotherapie betrachtet werden. Die Tabelle 1 fasst die wesentlichen Studien zur Secondline-Chemotherapie bei NSCLC zusammen.
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Die klassischen Chemotherapie als Secondline-Behandlung bei NSCLC besitzt somit eine nachweisbare aber begrenzte Aktivität. Die Remissionsrate nach Platinvortherapie liegt im Bereich von 10% und eine kurzzeitige Krankheitsstabilisierung über etwa 3 Monate wird in der Hälfte der Patienten erreicht. Docetaxel ist die derzeit am besten geprüfte Substanz und daher als Referenzbehandlung zu betrachten. Hier scheinen ein 3-wöchentliches Schedule und ein wöchentliches Schedule vergleichbare Ergebnisse zu erreichen. Die vergleichenden Studien
Docetaxel vs. Pemetrexet und Docetaxel vs. orales Topotecan belegen, dass auch weitere Substanzen Aktivität in der Secondline-Therapie und hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils eventuell Vorteil gegenüber Docetaxel besitzen. Es ist zu vermuten, dass neben diesen Substanzen weitere Chemotherapiemedikamente eine vergleichbare Aktivität in der Secondline-Therapie aufweisen, was allerdings nicht in kontrollierten Studien geprüft wurde.


EGFR-gerichtete Therapie als Zweit- und Drittlinien-behandlung.

Neben den klassischen chemotherapeutischen Ansätzen hat sich den letzten Jahren das Prinzip der Hemmung der EGFR-Wachstumsschleife in der Secondline-Therapie des NSCLC etabliert. Die nicht kleinzelligen Bronchialkarzinome exprimieren in hoher Frequenz Gene der ErbB-Familie und ihre Rezeptoren. ErbB1 kodiert für den Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). EGFR ist in etwa 80% der Plattenepithelkarzinome und etwa 50% der Adeno- und großzelligen Karzinome exprimiert. Nicht kleinzellige Bronchialkarzinomzellen sind in der Lage, über EGF-Produktion eine autokrine und parakrine Wachstumsstimulation zu initiieren. Die EGF-Überexpression ist mit einer ungünstigeren Prognose verbunden.
Eine therapeutische Beeinflussung der EGFR-Wachstumsschleife ist derzeit über 2 Therapiekonzepte möglich. Zum einen steht ein Anti-EGFR-monoklonaler Antikörper C225 (Cetuximab) zur Verfügung. Dieser Antikörper zeigt experimentell eine Wachstumsinhibierung von Lungenkarzinomzelllinien und von Tumorxenografts in Mäusen. In einer Phase-II-Studie von Kim et al. wurde eine Kombination aus Cetuximab und Docetaxel bei chemotherapierefraktären Patienten im Stadium IV eingesetzt. 54 Patienten wurden behandelt mit einer Remissionsrate von 22%. Diese Remissionsrate liegt deutlich über den erwarteten 8 bis 9% für eine Docetaxelmonotherapie. Eine randomisierte Studie zu Cetuximab in der Secondline liegt zur Zeit nicht vor.
Der zweite Ansatzpunkt zur Hemmung der EGFR-Wachstumsschleife ist die intrazelluläre Hemmung der Wachstumsstimulation über Tyrosinkinasen. Inzwischen stehen mehrere Substanzen zur Verfügung, die als orale Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitoren fungieren. Die erste ausführlich geprüfte Substanz ist Gefitinib. Frühe Phase-II-Studien haben die Wirksamkeit der Substanz belegt. Kris et al. haben 70 Patienten mit refraktärem Stadium III/IV über 2 oder 4 Wochen in Dosierungen von 100-800 mg/Tag behandelt und konnten bei 6 von 70 Patienten eine Remission und bei 19 der 70 Patienten ein no change über 3 Monate nachweisen. In der Untersuchung von Negoro et al. bei 31 Patienten mit NSCLC-Rezidiv wurde bei 5 Patienten mit Adenokarzinomen eine partielle Remission beobachtet. Die Effektivität von Gefitinib beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom wurde in 2 größeren Phase-II-Studien belegt. Die IDEAL 2- Studie von Kris et al. schloss 216 Patienten ein. Diese mussten zumindest zwei vorangegangene Chemotherapien erhalten haben, die sowohl Platin als auch Docetaxel enthalten haben mussten. Es erfolgte eine Randomisierung auf 250 oder 500 mg Gefitinib/Tag. Ein erneutes Tumoransprechen wurde in 11,8% bzw. 8,8% der Patienten beobachtet. Die Remissionsdauer betrug 3 bis mehr als 7 Monate. Darüber hinaus hatten 31% bzw. 27% eine Stabilisierung der Erkrankung. Neben der reinen Tumorkontrolle erfolgte auch eine Beurteilung der Symptomkontrolle und der Lebensqualität. Hier ließ sich eine Besserung der tumorassoziierten Symptome in 43% bzw. 35% der Patienten nachweisen. Die wesentlichen Nebenwirkung der Therapie bestanden aus einer leichten Diarrhoe sowie Hautrötungen. Grad III/IV-Toxizitäten traten jedoch nur in 7% bei 250 mg/Tag und bei 17% bei 500 mg/Tag auf.
Nahezu gleiche Ergebnisse wurden in der IDEAL 1-Studie von Fukuoka et al. beobachtet. Hier wurden 216 Patienten aufgenommen und erneut auf Dosen von 250 oder 500 mg orale tägliche Therapie randomisiert. Die Remissionsrate lag in dieser Studie bei 19% für beide Dosierungen. Das progressionsfreie Überleben betrug 2,8 Monate, das Gesamtüberleben 7,6 bzw. 8,1 Monate. Auch hier zeigte sich die positive Beeinflussung der Symptome und der Lebensqualität. Gefitinib ist in der sehr großen randomisierten Phase-III-Studie von Thatcher et al. gegen Best Supportive Care in der Secondline geprüft worden. In die Studie wurden insgesamt 1692 Patienten aufgenommen. Leider konnte in dieser Studie kein signifikanter Überlebensvorteil für die Gefitinib-Behandlung nachgewiesen werden. Der Vergleich der Überlebenskurven zeigte einen p-Wert on 0,087. Die Remissionsraten betrugen 8,0 vs. 1,7%, die medianen Überlebenszeiten 5,6 vs. 5,1 Monaten und die 1-Jahresüberlebensraten 27% vs. 21%. In Subgruppen wie Nichtrauchern und Adenokarzinom-Patienten war der Vorteil der Gefitinib-Therapie erheblich deutlicher ausgeprägt. Insgesamt zeigt diese Studie schon die Wirksamkeit einer EGFR-gerichteten Therapie bei einem Teil der Patienten in der Zweitlinienbehandlung, leider hat diese Studie jedoch die erforderliche statistische Signifikanz verfehlt, so dass Gefitinib für diese Indikation keine Zulassung besitzt.
Der zweite derzeit verfügbare orale Thyrosinkinaseinhibitor ist Erlotinib. Die Substanz ist der prospektiven randomisierten Phase-III-Studie von Shephard et al. gegen Placebo in der Zweitlinientherapie getestet worden. Es handelte sich um eine internationale Studie mit 82 beteiligten Institutionen aus 17 verschiedenen Ländern, die unter der Leitung der National Cancer Institutes of Canada durchgeführt wurde. Die Studie wurde doppelt blind und placebokontrolliert angelegt. Die Patienten wurden stratifiziert nach Zentrum, Performance-Status, Ansprechen auf die Vorbehandlung, eine oder zwei Vortherapien und Vorbehandlung mit oder ohne Platin. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 2:1 auf 150 mg Erlotinib täglich oder Placebo. Das Schema zur Studie zeigt die Abbildung 2.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Überlebenszeit. Die statistischen Überlegungen beruhten auf der Annahme einer Verlängerung der Überlebensdauer um 33% und damit um eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 4,0 auf 5,3 Monate. Dieses Ergebnis sollte mit einer Trennschärfe von 90% und einer Irrtumswahrscheinlichkeit < 5% nachgewiesen werden. Hierzu war die Aufnahme von 700 Patienten mit 582 Ereignissen erforderlich. Die primäre Analyse erfolgte mit einem stratifizierten Log-Rank Test. In die Studie wurden insgesamt 731 Patienten aufgenommen. Aufgrund der 2:1-Randomisierung erhielten 488 Patienten Erlotinib und 243 Patienten Placebo. Unter der Erlotinib-Therapie erreichten 1% der Patienten eine komplette Remission und 8% eine partielle Remission. Insgesamt betrug somit die Remissionsrate 9% mit einem 95%igen Konfidenzintervall von 6,4 bis 12%. Weitere 35% der Patienten erreichten eine Krankheitsstabilisierung, bei 38% war die Erkrankung trotz Behandlung progredient und bei 18% der Patienten konnte keine adäquate Beurteilung des Ansprechens vorgenommen werden. Dem gegenüber betrug die Remissionsrate in dem Placebo-Arm < 1% mit einem 95%igen Konfidenzintervall von 0,1 bis 3,4%, die Rate der stabilen Erkrankungen lag bei 27%, die der progredienten Erkrankungen bei 57% und der Anteil der nicht auswertbaren Patienten bei 15%. Die Remissionsdauer der nicht progredienten Patienten betrug unter Erlotinib 7,9 Monate und unter Placebo 3,7 Monate. Die Analyse der Gesamtüberlebenszeit aller Patienten zeigte einen hochsignifikanten Überlebensvorteil für die Erlotinib-Therapie im Vergleich zur Placebo-Behandlung. Die medianen Überlebensraten betrugen 6,7 versus 4,7 Monate, die 1-Jahresüberlebensrate 31% versus 21%. Im stratifizierten Log-rank-Test war dieses Ergebnis mit einem p-Wert von 0,001 signifikant. Die Harzard-ratio betrug 0,72. Auch die Überlebenszeit ohne Krankheitsprogression wies einen hochsignifikanten Vorteil für die Erlotinib-Therapie auf. Im Median lag die progressionsfreie Überlebenszeit im Erlotinib-Arm bei 9,7 Wochen und im Placebo-Arm bei 8,0 Wochen. Der Vergleich der Überlebenskurven war mit einem p-Wert von < 0.0001 und einer Hazard-ratio von 0,64 hochsignifikant günstiger im Erlotinib-Behandlungsarm. Die Abbildung 3 zeigt den Vergleich der Überlebenskurven für alle Patienten, die Abbildung 4 den Vergleich der progressionsfreien Überlebenszeit für alle Patienten nach Therapiearmen getrennt. Die durchgeführten Subgruppenanalysen wiesen einen Überlebensvorteil für die Erlotinib-Therapie in nahezu allen untersuchten Subgruppen auf. Ein signifikanter Überlebensvorteil war sowohl bei Patienten mit gutem wie reduziertem Allgemeinzustand, bei Männern wie bei Frauen, im Alter unter wie über 65 Jahren, bei Adenokarzinomen wie Plattenepithelkarzinomen sowie bei Patienten mit einer und mit zwei Vorbehandlungen nachweisbar. Den größten Gewinn in der Überlebenszeitanalyse zeigte die Nichtrauchergruppe. Auch bei gegenwärtigen und früheren Rauchern war ein geringer Unterschied zugunsten des Erlotinib nachweisbar, wobei hier das Konfidenzintervall die Hazard-ratio-Grenze von 1,0 aber überschritt. 2 3 4
Die führende Nebenwirkung der Erlotinib-Therapie war die Entwicklung eines Hautausschlages. Im Erlotinib-Arm trat dies bei 75% und im Placebo-Arm bei 17% der Patienten auf. Die mediane Dauer bis zum Beginn des Hautausschlages lag bei 8 Tagen, bei 90% der Patienten trat der Hautausschlag innerhalb von 25 Tagen auf, in Einzelfällen wurde eine Entwicklung aber auch erst nach mehr als 90 Tagen beobachtet. Wegen des Hautausschlages wurde eine Dosisreduktion bei insgesamt 10% der Patienten durchgeführt und bei 7% der Patienten war eine Behandlungsunterbrechung von mehr als 7 Tagen wegen dieser Nebenwirkung erforderlich.Die BR.21-Studie konnte den Nachweis führen, dass Erlotinib in der Zweitlinientherapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms zu einer Verlängerung der Überlebensdauer, zu einer Verlangsamung der Krankheitsprogression und zu einer Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome führt. Damit ist erstmals in einer großen randomisierten Therapiestudie gezeigt worden, dass eine Blockade der EGFR-Wachstumsschleife einen klinischen Gewinn und eine Überlebenszeitverlängerung der Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom erreichen kann. Die wesentlichen Studien in der Zweit- und Drittlinientherapie zu EGFR-inhibierenden Substanzen sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.


Zusammenfassung und klinische Konsequenz

Die bisher verfügbaren randomisierten Phase-III-Studien zur Chemotherapieaktivität in der Secondline-Therapie zeigen somit Remissionsraten von 8 bis 10%, mittlere Überlebenszeiten von etwa 8 Monaten und 1-Jahresüberlebensraten von etwa 30% für die etablierten und zugelassenen Substanzen Docetaxel und Pemetrexed. Werden die Ergebnisse der jetzigen BR.21-Studie für Erlotinib diesen Resultaten der Phase-III-Studie mit Prüfung von Chemotherapiemedikamenten in der Secondline-Therapie gegenübergestellt, so zeigt sich für Erlotinib eine in etwa vergleichbare Wirksamkeit. Auch für Erlotinib wurde eine Remissionsrate von 9% beschrieben. Die mediane Überlebenszeit lag bei knapp 7 Monaten und das 1-Jahresüberleben sogar etwas über 30%. Bei der Wertung dieser Behandlungsergebnisse muss noch Berücksichtigung finden, dass in der randomisierten Studie Docetaxel versus Pemetrexed nur Patienten mit einer chemotherapeutischen Vorbehandlung eingeschlossen wurden. Somit handelt es sich hierbei um eine Secondline-Therapie für alle Patienten. In die BR.21-Studie wurden sowohl Patienten mit einer wie auch mit zwei chemotherapeutischen Vorbehandlungen eingeschlossen. Somit wurde Erlotinib hier nur bei 50% der Patienten in der Secondline und bei weiteren 50% der Patienten in der Thirdline geprüft. Dies mag die etwas ungünstigere mediane Überlebenszeit für Erlotinib im Vergleich zu Docetaxel und Pemetrexet erklären. Eine Gegenüberstellung der Resultate der BR.21-Studie und des Vergleiches Docetaxel versus Pemetrexet zeigt die Abbildung 5. Die im Rahmen der BR.21 durchgeführten Subgruppenanalysen zeigen jedoch, dass auch nahezu alle anderen Patientensubgruppen wie Patienten mit Plattenepithelkarzinomen, Männer und auch Raucher von einer Erlotinib-Therapie profitiert haben. Das Vorliegen der klinischen Merkmale weibliches Geschlecht, Nichtraucher und Adenokarzinom mag daher eine Patientengruppe charakterisieren, die in höherem Maße von einer EGFR-TKI-Therapie profitiert. Ein Nichtvorhandensein dieser Patientenmerkmale schließt jedoch einen klinischen Benefit bei den Patienten durch einen solchen Therapieansatz nicht aus, so dass zu einem jetzigen Zeitpunkt alleine über das Fehlen oder Vorhandensein von klinischen Patientenmerkmalen eine Zuordnung zu der einen oder anderen Therapieform nicht gerechtfertigt erscheint. Der Nachweis von Mutationen im EGF-Rezeptor, der immunhistochemische Nachweis der EGFR-Expression auf der Zelloberfläche oder EGFR-Genexpression mittels FISH sind als Parameter für eine Vorhersage auf einen Überlebens-vorteil durch EGFR-gerichtete Therapie untersucht worden. Auch hier scheint eine sichere Selektion der Patienten bisher nicht möglich zu sein. 5 6
Zusammenfassend kann daher festgehalten werden, dass in den gegenwärtig zu Verfügung stehenden Diskriminierungsfaktoren keine sichere Therapiezuordnung zu einer Chemotherapie oder einer EGFR-TKI-Therapie mit Erlotinib in der Secondline-Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms möglich ist. Beide Therapieoptionen sind für einen Teil der Patienten wirksam und sollten entsprechend auch Anwendung finden. Es wird die Aufgabe zukünftiger klinischer Projekte sein, die optimale Sequenz der verschiedenen Therapieansätze zu prüfen und Patientenuntergruppen zu identifizieren, die von dem einen oder anderen Therapieansatz in besonderem Maße profitieren.

Literatur beim Verfasser

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