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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Dezember 2005 Die Rolle der Chemotherapie bei malignen Gliomen – Aktuelle Trends

Martin Glas, Peter Hau, Ullrich Bogdahn, Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universität Regensburg im Bezirksklinikum.

Beim Erwachsenen sind Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) für ca. 2-3% aller krebsbedingten Todesfälle verantwortlich. Die Inzidenz von primären intracraniellen Tumoren beträgt ca. 4-11/100.000 Einwohner pro Jahr. Maligne Gliome stellen mit 40% der ZNS-Neoplasien die größte Gruppe dar (1). In Deutschland ist jährlich mit etwa 3000 neu diagnostizierten Gliomen zu rechnen.Gliome werden nach der histologischen Klassifikation der Tumoren des Zentralnervensystems der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (2) in Gliome des WHO-Grads I-IV eingeteilt. Vereinfachend unterscheidet man in Anlehnung an diese Einteilung 4 prognostische Gruppen von Gliomen (niedrigmaligne: WHO Grad I/II, hochmaligne: WHO Grad III/IV) mit zunehmend aggressivem biologischem und klinischem Verhalten. Etwa die Hälfte dieser Tumoren entfällt auf den bösartigsten Typ, das Glioblastom (WHO IV). Neben den klassischen histopathologischen Methoden hat sich die Entschlüsselung der sequentiellen genetischen Läsionen während der Tumorprogression zu einem neuen Parameter der Klassifikation entwickelt (3). Im Allgemeinen ist die Prognose der Patienten durch Alter, klinischen Zustand (Karnofsky-Index), Tumorhistologie, Anfallsanamnese, molekularbiologische Eigenschaften (z.B. Verlust von Heterozygosität hinsichtlich 1p, 19q; Aktivität der O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase), Ausmaß der Tumorresektion, Tumorgröße sowie tumor- bzw. behandlungsbedingte Komplikationen bestimmt.
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Chemotherapie – Allgemeine Aspekte

Die Chemotherapie besaß über die letzten Jahrzehnte in der Gliomtherapie einen im Vergleich zur Strahlentherapie geringeren Stellenwert. Walker et al. (4) zeigten, dass eine Chemotherapie bei hochmalignen astrozytären Gliomen nur zu einer unwesentlichen Verlängerung der medianen Überlebenszeit führt. Unter Chemotherapie gelang es aber, den Prozentsatz an Patienten, die länger als 1,5 Jahre überlebten, auf ca. 15 bis 20% zu erhöhen. V.a. bei Patienten mit günstigen Prognosefaktoren ist mit einem signifikanten Therapieeffekt zu rechnen. Tumoren mit oligodendroglialen Anteilen werden nach neueren Ergebnissen jedoch als prognostisch günstiger und deutlich chemosensitiver als rein astrozytäre Tumoren gleichen Malignitätsgrades eingestuft. Bereits vor einigen Jahren konnte gezeigt werden, dass die Chemotherapie hier neben der Operation und der Strahlentherapie im Rahmen einer multimodalen Behandlung zu einer signifikanten Lebensverlängerung beiträgt (5).
Klassische Chemotherapeutika sind Nitrosoharnstoffe (ACNU, BCNU, CCNU). Häufig wird die Kombination ACNU und VM26 eingesetzt. Der Einsatz von BCNU ist zumindest in Westeuropa wegen der häufig auftretenden pulmonalen Toxizität verlassen worden. CCNU wird häufig im Rahmen des PCV-Schemas mit Procarbazin und Vincristin appliziert. Mit Temozolomid kam ein interessanter Wirkstoff für die Therapie maligner Gliome in den klinischen Einsatz (Tabelle 1). Temozolomid wird oral appliziert und zeigt hinsichtlich der allgemeinen Toxizität und Verträglichkeit sowie in der Einschätzung der Lebensqualität der Patienten gegenüber PCV Vorteile. Hauptnebenwirkung ist eine Thrombozytopenie, die etwa 5-10% der Patienten in der therapeutischen Dosierung betrifft. Ferner zeigen eigene Untersuchungen mit bis zu 44 Zyklen Temozolomid, dass mit dieser Substanz erstmals eine Langzeitherapie möglich erscheint.
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Adjuvante Chemotherapie bei hochmalignen Gliomen (WHO Grad III/IV)

Am aggressivsten Hirntumor, dem GBM, starben die Erkrankten bisher, trotz Resektion und Bestrahlung, nach etwa 12 Monaten. Vor ca. 30 Jahren wurde die Strahlentherapie bei der Behandlung von Hirntumoren etabliert. Die mediane Überlebenszeit bei GBM verlängerte sich dadurch im Vergleich zur alleinigen Resektion von etwa 3 auf 8 bis 9 Monate, durch die Hinzunahme des Chemotherapeutikums BCNU auf etwa 12 Monate. Diese Ergebnisse hatten sich bis vor wenigen Jahren im Vergleich zu den mehr als 25 Jahre alten Ergebnissen der Brain Tumor Study Group nicht grundlegend verbessert (4). Man ging davon aus, dass ca. 10% der Patienten von einer zusätzlichen Chemotherapie profitieren. Ein eindeutiger Selektionsmarker war unbekannt. Andere Daten zeigten, dass die zusätzliche Behandlung mit BCNU nur bei einer Subgruppe, den 40 bis 60-Jährigen ein signifikantes Verlängern des 2-Jahresüberlebens von 8 auf 23% erbrachte. Bei den über 60-Jährigen konnte kein zusätzlicher Nutzen gezeigt werden (6).
In einer im Journal of Clinical Oncology 2001 publizierten Studie aus Großbritannien konnte durch eine sich an die Bestrahlung anschließende Behandlung mit PCV (CCNU d1, Procarbazin d1-10, Vincristin d1) keine Verbesserung des medianen Überlebens (ca. 10 Monate) sowie des progressionsfreien Überlebens nach 6 Monaten erreicht werden. (7) Ferner schienen Alter der Patienten und Tumorresektion keine relevanten Parameter darzustellen. Lediglich die Wahrscheinlichkeit, länger als 2 Jahre zu überleben, wurde um etwa 10% gesteigert (im Vgl. zur Gruppe OP + Bestrahlung). Die Studie weist jedoch etliche methodische Mängel auf, die ihre Aussagen relativieren.
Die Rolle der chemotherapeutischen Behandlung war somit lange umstritten. In einigen Zentren findet z.T. noch heute die Chemotherapie keine routinemäßige Verwendung.


Trendwende: Adjuvante Chemotherapie bei GBM wirksam!

Eine Metaanalyse von 12 Studien zeigte in der 1-Jahres-Überlebensstatistik eine Zunahme um 6% durch eine zusätzliche Chemotherapie sowie eine Zunahme des mittleren Überlebens um 2 Monate (8). Diese Ergebnisse waren aufgrund des Studiendesigns nicht unstrittig, gaben jedoch Anlass für die Planung weiterer prospektiver Studien.
Ermutigende Ergebnisse lieferte die NOA-01-Studie, die für die Subgruppe der GBM ein hohes medianes Überleben von über 16 Monaten erzielte (9). Insbesondere imponiert der Vergleich der Daten zur „recursive partitioning analysis“ der RTOG (10), bei dem die Patienten der NOA-Studie in den mittleren Prognose-Klassen II bis V signifikant besser abschnitten als Patienten aus der RTOG-Datenbank. Patienten mit Grad III- und IV-Tumoren erreichen dabei eine mediane Überlebenszeit von über 60 Monaten. Dies belegt jedoch nicht den Wert der Chemotherapie in der Primärtherapie, da die beiden Kombinationen ACNU/VM26 und ACNU/Ara-C verglichen und kein alleiniger Strahlentherapiearm mitgeführt wurde.
Der Durchbruch bei der Beantwortung der Frage nach dem Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie bei malignen Gliomen gelang durch die kürzlich publizierten Daten der europäischen Hirntumor-Studie (EORTC 22981/26981) bei Patienten mit Glioblastom (11, 12). Die Daten zeigen, dass eine zusätzlich zur Operation und Strahlentherapie durchgeführte konkomitierende und adjuvante Chemotherapie mit Temozolomid bei Patienten mit Glioblastom wirksam ist. Darüber hinaus konnte ein molekularer Marker, die Methylierung des MGMT-Gens, als individueller Therapieerfolgs-Prädiktor validiert werden. Das MGMT-Gen (O6-methylguanin-DNA Methyltransferase) ist auf dem Chromosom 10q26 lokalisiert. Es codiert ein DNA-Reparatur-Enzym, das die Alkylgruppe von O6 des Guanins, ein wichtiger Wirkort der Alkylanzien (u.a. Temozolomid bedingt Methylierung an O6 des Guanins), entfernt. Dies führt zum Verbrauch des MGMT-Proteins, das von der Zelle erst wieder nachgebildet werden muss. Unreparierte chemotherapieinduzierte Läsionen, insbesondere O6-Methylguanin, triggern Zytotoxizität und Apoptose. Ein (vereinfacht) Abschalten des MGMT-Gens durch Methylierung des Gen-Promotors führt zum Verlust der MGMT-Expression und vermindert damit die DNA-Reparatur-Aktivität. Im Detail zeigen die Daten, dass die 2-Jahres-Überlebensquote durch Behandlung mit Temozolomid im Vergleich zum reinen Strahlentherapiearm von 10 auf 27% anstieg. Berücksichtigt man den MGMT-Status der postoperativ mit kombinierter Radiochemotherapie behandelten Patienten, so verdoppeln sich die Zahlen hinsichtlich des medianen progressionsfreien Überlebens (5,3 Monate bei nicht-methyliertem vs. 10,3 Monate bei methyliertem MGMT-Promotor) und des medianen Überlebens (12,7 Monate bei nicht-methyliertem vs. 21,7 Monate bei methyliertem MGMT-Promotor). In der 2-Jahres-Überlebensstatistik kommt es bei kombinierter Radiochemotherapie sogar fast zu einer Verdreifachung der Überlebenszeit (13,8% bei nicht-methyliertem vs. 46% bei methyliertem MGMT-Promotor). Von Kritikern wird eine über die angeblich strahlensensibilisierende Wirkung des Temozolomids hinausgehende eigenständige Wirkung des adjuvant verabreichten Temozolomids in Frage gestellt. Viele der Patienten der EORTC-Studie im reinen Strahlentherapiearm sind jedoch im Rezidiv mit Temozolomid behandelt worden. Somit wurden z.T. statistische Unterschiede vermindert.
Die Arbeit von Monika Hegi (12) konnte zeigen, dass die Methylierung/Nicht-Methylierung des MGMT-Promotors auf die Ergebnisse der Strahlentherapie als alleinige Therapiemaßnahme keinen Einfluss hat. Die medianen progressionsfreien Überlebenszeiten unterscheiden sich nicht signifikant voneinander (5,9 Monate vs. 4,4 Monate). Betrachtet man aber die 2-Jahres-Überlebenszeit, in die die Rezidivtherapie mit eingeht, so unterscheiden sich die beiden Strahlentherapiearme deutlich (22,7 % vs. 1,9 %). In der Rezidiv-Situation erhielten beide Patientenkollektive (MGMT-Promotor methyliert/nicht-methyliert) im Strahlentherapiearm nicht begleitend zur Strahlentherapie, sondern ausschließlich adjuvant, Temozolomid. Hier führte die Methylierung zu einer Verzehnfachung der 2-Jahres-Überlebenszeit. Dies ist ein drastischer Effekt, der nur durch die adjuvante Chemotherapie mit Temozolomid erklärt werden kann.


Adjuvante Chemotherapie bei WHO Grad III-Tumoren

Bei Patienten mit WHO Grad III-Tumoren wird außerhalb klinischer Studien eine Chemotherapie zusätzlich zu Operation und Bestrahlung angestrebt. Voraussetzung sind ein Karnofsky-Index von mindestens 70 und fehlende Kontraindikation gegen eine entsprechende chemotherapeutische Behandlung. Bei anaplastischen Astrozytomen ist bisher unklar, ob die adjuvante Chemotherapie in der Primtherapie begleitend zur Strahlentherapie oder erst im Rezidiv durchgeführt werden sollte. In einer Metaanalyse (16 Studien, >3000 Patienten) konnte gezeigt werden, dass sich ein Überlebensvorteil bei kombiniert behandelten Patienten im Rahmen der Primärtherapie gegenüber der alleinigen Strahlentherapie 6 bis18 Monate nach Diagnose belegen lässt (13). Demgegenüber ließ sich in der MRC-Studie (7) zur (modifizierten) PCV-Chemotherapie in der Primärtherapie zusätzlich zur Strahlentherapie keine Wirksamkeit belegen. Auf Bedenken hinsichtlich methodischer Schwächen der Studie wurde bereits oben hingewiesen. Die Optimierung der Primärtherapie anaplastischer Astrozytome war Gegenstand der seit Februar 2005 geschlossenen NOA-04-Studie. Diese untersucht prospektiv und randomisiert die Fragen, welche Bedeutung die oligodendrogliale Komponente für die Prognose hat, welche Sequenz von Strahlentherapie und Chemotherapie mit längerem progressionsfreien Intervall und geringerem Risiko für späte Neurotoxizität assoziiert und welche Chemotherapie – PCV oder Temozolomid – in dieser Indikation überlegen ist. Die Nachbeobachtungsphase der Studie läuft derzeit noch. In einer Regensburger Studie (RNOP-05) wird die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Temozolomid in Kombination mit 13-cis-Retinsäure (Roacccutan®) nach erfolgter Operation untersucht. Die Strahlentherapie erfolgt erst im Rezidiv. Außerhalb kontrollierter Studien sollte bei Patienten mit günstigen Ausgangskriterien (Karnofsky-Index >70, guter kognitiver Zustand, keine therapielimitierenden Vorerkrankungen, hohe Therapiemotivation, jüngeres Alter) zumindest einmal im Laufe ihre Erkrankung eine adjuvante Chemotherapie zusätzlich zur Strahlentherapie durchgeführt werden (ACNU/ VM26, Temozolomid, PCV).
Für oligodendrogliale Tumoren konnte gezeigt werden, dass sich Mutationen in den Chromosomen 1p bzw. 19q hinsichtlich einer deutlichen Verlängerung der Überlebenszeit durch besseres Ansprechen auf Chemotherapie (und Strahlentherapie) als prognostisch günstig erwiesen haben (14). Diese Patienten können deshalb neoadjuvant chemotherapeutisch behandelt werden. Bezüglich einer prognostischen Einschätzung dieser Tumoren, und in naher Zukunft potentiell auch als differentialtherapeutisches Kriterium, ist die Bestimmung von Mutationen der Chromosomen 1p und 19q, die inzwischen in größeren neuropathologischen Zentren durchgeführt wird, bereits zum jetzigen Zeitpunkt sinnvoll. Die Optimierung der Primärtherapie ist ebenfalls Gegenstand der NOA-04-Studie (s. o.) sowie der EORTC-Studie 26951, die alleinige Strahlentherapie mit Strahlentherapie und nachfolgender PCV-Chemotherapie bei anaplastischen Oligodendrogliomen und Oligoastrozytomen vergleicht. In der auf der ASCO 2005 präsentierten ersten Vorabanalyse wurde gezeigt, dass die adjuvante PCV-Chemotherapie das progressionsfreie Überleben von 13 auf 24 Monate verlängert, ohne jedoch signifikant das Gesamtüberleben zu erhöhen. Die Analyse des 1p/19q-Status dauert zur Zeit noch an. Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass als erste adjuvante Therapie v.a. bei jüngeren Patienten zunehmend der Chemotherapie, meist nach dem PCV-Schema oder in vielen Fällen aufgrund der günstigeren Toxizität und des analog zur EORTC-GBM-Studie zu erwartenden guten Ansprechens, das allerdings bisher nie prospektiv geprüft wurde, der Vorzug gegenüber der Strahlentherapie gegeben wird.


Rezidiv-Chemotherapie bei hoch malignen Gliomen (WHO Grad III/IV)

Je nach klinischem Zustand des Patienten und biologischem Verhalten des Rezidivtumors besteht die Indikation zur Reoperation, erneuten Strahlentherapie und/oder erstmaligen Rezidiv-Chemotherapie. Die lebensverlängernde Wirkung einer sekundären Chemotherapie ist in randomisierten klinischen Studien nicht sicher belegt, in Einzelfällen kann aber ein Therapieansprechen mit teils signifikanter Prognoseverbesserung erreicht werden.


WHO IV

Bei Patienten mit GBM kann die Überlebenszeit nach Rezidiv deutlich verlängert werden, sofern auf ein engmaschiges Follow Up und die rechtzeitige Intervention mit Entwicklung neuer Therapiestrategien im Rezidiv geachtet wird (15). Eine Metaanalyse verschiedener Phase-II-Rezidivstudien ergab ein progressionsfreies Überleben nach sechs Monaten von 15% und eine mediane Überlebenszeit von 25 Wochen (16). Demgegenüber wurde in einer randomisierten Studie (n=225) mit Temozolomid ein progressionfreies Überleben nach 6 Monaten von 21% (Procarbazin: 9%) und eine mediane Überlebenszeit von etwa 32 Wochen (Procarbazin: 24 Wochen) gezeigt. Ein Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Temozolomid und einem Nitrosoharnstoff-haltigen Protokoll in der Rezidivtherapie der GBM wurde bisher nicht belegt (17).

WHO III

Bei Patienten mit Grad-III-Tumoren ist in einem relativ hohen Prozentsatz (ca. 40%) auch im Rezidiv noch ein Langzeitüberleben von mehreren Jahren zu erreichen (18). In der oben zitierten Metaanalyse (16) ergab sich für WHO Grad III-Tumoren ein progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten von 31% sowie eine mediane Überlebenszeit von 47 Wochen. Demgegenüber zeigten sich in einer Multicenter-Studie (n=111) mit anaplastischen Astrozytomen- und anaplastischen Oligodendrogliomen-Rezidiv unter Behandlung mit Temozolomid (Dosierung 150-200mg/m2 über 5 Tage alle 4 Wochen) ein progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten von 46% und eine mediane Überlebenszeit von etwa 54 Wochen.


Chemotherapie bei niedrig malignen Gliomen (WHO Grad I/II)

Bei niedrig malignen Gliomen ist die Rolle einer adjuvanten Chemotherapie und deren Zeitpunkt momentan ungeklärt. Chemotherapie war in der Primärtherapie der Astrozytome (WHO I/II) bisher nicht indiziert, allerdings deuten erste Phase-II-Studien eine zur Strahlentherapie vergleichbare Wirksamkeit an. Beide Therapieoptionen werden in einer soeben gestarteten EORTC-Studie prospektiv randomisiert verglichen.
Im Rezidiv nach Strahlentherapie ist der Versuch einer Chemotherapie gerechtfertig. Dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn sich radiologisch Hinweise auf eine Malignisierung zeigen. Häufig kommt hier das PCV-Schema zum Einsatz. Bei Tumoren mit oligodendroglialen Anteilen zeichnet sich eine Prognoseverbesserung durch eine Behandlung mit den auch bei hochmalignen Gliomen verwendeten Substanzen ab. Sollte eine adjuvante Therapie indiziert sein, dann wir v.a. bei jüngeren Patienten der Chemotherapie (a.e. PCV-Schema) meist der Vorzug vor der Strahlentherapie gegeben. In der Literatur finden sich zwei prospektive Phase-II-Studien, die eine Tumorresponse unter Therapie mit Temozolomid zeigen. In einer britischen Studie wurden Patienten mit stabiler oder progressiver Erkrankung eingeschlossen, die bisher keine Radio- oder Chemotherapie erhalten haben (19). In einer italienischen Studie wurden nur Patienten mit Tumorprogress berücksichtigt, wovon mehr als zwei Drittel zuvor radiotherapeutisch und etwa ein Drittel chemotherapeutisch behandelt wurden (20). Interessanterweise fanden sich trotz unterschiedlicher objektiver Ansprechraten (10% in der britischen Studie vs. 47% in der italienischen Studie) und trotz unterschiedlicher Patientenstichprobe unter Berücksichtigung einer minor response eine Tumorregressions-Rate von 57% und 56%. Das progressionfreie Überleben nach 1 resp. 2 Jahren betrug in der britischen Studie 94% bzw. 76%, während in der italienischen Studie, trotz besserer objektiver Tumoransprechrate, mehr als die Hälfte der Patienten innerhalb eines Jahres einen Tumorprogress hatten. Beide Studien zeigten einen klinischen Benefit mit verbesserter Anfallskontrolle bei mehr als der Hälfte der Patienten.

Ausblick: Neoadjuvante Chemotherapie, Aktuelle Studien, Experimentelle Ansätze

Neoadjuvante Chemotherapie

In den letzten Jahren wurde in einigen klinischen Studien versucht, die Wirksamkeit einer (neoadjuvanten) Chemotherapie vor der Strahlentherapie zu evaluieren. Für diese Strategie sprechen folgende Überlegungen:
1. eine Strahlentherapie reduziert die Tumordurchblutung durch Induktion regressiver Veränderungen der Gefäße. Dadurch wird möglicherweise die Anflutung effektiver Zytostatikakonzentrationen in das Tumorgewebe verhindert.
2. Die Induktion von Resistenzen in den verbliebenen Tumorzellen wird durch eine Strahlentherapie vermutlich erhöht.
3. Unter Umständen ist die Neurotoxizität bei der Abfolge Chemotherapie vor Radiatio geringer. Für die Abfolge Methotrexat vor Radiatio konnte dies überzeugend gezeigt werden.
4. Schließlich sensibilisiert die neoadjuvante Chemotherapie möglicherweise Tumorzellen für die Effekte der nachfolgenden Radiatio.
Die Wirksamkeit der Gabe von Zytostatika vor der Radiatio wurde für PCV und kürzlich auch für TMZ belegt. In einer Studie an 33 Patienten mit Glioblastom, in der Temozolomid nach dem konventionellen Schema über 4 Zyklen vor Strahlentherapie in einer Dosierung von 200 mg/m2 KOF über 5 Tage in 4 Wochen appliziert wurde, zeigten 10% der Patienten ein komplettes und 24% ein partielles Ansprechen (21).


Aktuelle Studien (Auswahl)

WHO-Grad II: Zum Vergleich der Wirksamkeit einer primären Chemotherapie mit Temozolomid im Vergleich zur Strahlentherapie nach Stratifizierung für genetischen 1p-Verlust wurde wie oben erwähnt kürzlich eine Phase-III-Studie der EORTC (22033-26033) initiiert.
WHO-Grad III: Die Auswertung der NOA-04-Studie (s.o.) steht derzeit noch aus. Ferner werden Patienten mit Grad III-Tumoren im Rahmen des RNOP-05-Therapieprotokolls in unserer Klinik nach Operation mit Temozolomid (150-200 mg/m2 KOF, d1-5/28) und 13-cis-Retinsäure (60-100 mg/m2 KOF, d1-21/28) behandelt.
WHO-Grad IV: Bei Glioblastomen wurde von der EORTC (26041-22041) eine Phase I/II zur Untersuchung des Angiogeneseinhibitors PTK787/ZK222584 gestartet. Dieser wird begleitend zur Strahlen- und Temozolomidtherapie sowie als Adjuvans zusätzlich zu adjuvanter Chemotherapie mit Temozolomid (6 Zyklen) bis zum Tumorprogressen appliziert. Bei älteren Patienten (>65 Jahre) wird in der Primärtherapie der anaplastischen Astrozytome und der GBM eine modifizierte Temozolomidtherapie (one week on/one week off) versus Strahlentherapie untersucht (randomisierte Phase-III-Studie: Methusalem/NOA-08). Zusätzlich werden in unserer Klinik ebenfalls im Rahmen der Primärtherapie von Glioblastomen Patienten nach dem RNOP-09-Therapieprotokoll behandelt (neoadjuvant 1 Zyklus PEG-liposomales Doxorubicin, Strahlentherapie mit konkomitierender Temozolomidtherapie, Erhaltungschemotherapie mit Temozolomid d1-5/28 und Caelyx 14tägig). Geplant ist ferner noch in diesem Jahr eine Phase-I/II-Studie zur Untersuchung der Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Hyperthermie-Behandlung in Kombination mit ACNU im GBM-Rezidiv. Patienten mit GBM-Rezidivs (nach Temozolomid als Primärtherapie) werden im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie mit Imatinib (Glivec®) und Hydroxyurea (Litalir®) oder Hydroxyurea behandelt (C STI571 B DE 40).


Experimentelle Ansätze

Verbesserte neuropathologische und molekularbiologisch-genetische Klassifikationskriterien, die eine exaktere prognostische Differenzierung ermöglichen, werden in Zukunft von besonderer Wertigkeit für die weitere Therapieplanung sein.
Maligne Gliome zeigen eine ausgeprägte Heterogenität mit verschiedenen Subpopulationen. Es ist daher sehr wahrscheinlich, dass ein Durchbruch in der Therapie nur durch eine individuell angepasste, möglicherweise kombinierte Therapie zu erreichen ist. Sicherlich wird in Zukunft eine Stratifizierung des MGMT-Status erfolgen. Möglicherweise stellen Ansätze zur Immunmodulation einen gangbaren Weg zu einer prognoseverbessernden Therapie bei hochmalignen Gliomen dar. Durch Antisense-Strategien, beispielsweise Blockade der TGF-ß-Expression im Tumor (Hau P, nicht veröffentlicht), soll der durch die Gliomzellen verursachten lokalen Immunsuppression entgegengewirkt werden (s. Antisense-Studie AP 12009). Retinoide induzieren in vitro die Differenzierung von Gliomzellen (22). Ebenso sind Therapieansätze, die in den Zellzyklus der Tumorzellen eingreifen, die die Hemmung der lokalen Tumorinvasion zum Ziel haben oder die Gefäßneubildung des Tumors hemmen, Gegenstand intensiver Forschung. Vielfaches Ziel einer Reihe von Therapieansätzen sind so genannte molecular targets, v.a. vom Tumor expremierte Rezeptoren, durch deren Inhibition/Stimulation eine Tumorregression erhofft wird. Aktuelles Beispiel ist die o.g. randomisierte Phase-III-Studie mit dem molekularen Signaltransduktionsinhibitor des PDGF-Rezeptors Imatinib (Glivec®) in Kombination mit Hydroxyurea. Imatininib zeigte in der Monotherapie beim GBM-Rezidiv ähnliche Ergebnisse (23) wie Temozolomid (progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten 15,7%). Die Ergebnisse der Phase II (n=30) aus der kombinierten Therapie mit Imatinib und Hydroxyurea sind sehr viel versprechend (progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten 32%, mediane Überlebenszeit 37 Wochen) (24).
Unabdingbare Voraussetzung jedes neuen Therapieansatzes ist dabei das Erreichen ausreichend hoher Medikamentenspiegel am Wirkort. Auch dieses Problem wird zur Zeit intensiv beforscht. Erste interessante Ansätze ergeben sich beispielsweise durch den Einsatz liposomal verkapselter Zytostatika oder durch die Einschleusung genetischer Faktoren in Tumorzellen durch geeignete virale Vektoren.
Verbesserte neuropathologische und molekularbiologische/-genetische Klassifikationskriterien, die eine Zuteilung der Tumoren zu einer bestimmten glialen Zellgruppe ermöglichen, werden von besonderer Wichtigkeit für die weitere Therapieplanung und Prognoseabschätzung sein. Erst dadurch wird es möglich werden, Patientengruppen zu selektionieren und einer möglichst effektiven Therapie zuzuführen. Momentan befinden sich zahlreiche Substanzen in klinischen Studien, deren Wertigkeit im Einzelnen noch nicht erwiesen ist.


Fazit

Die Therapie maligner Gliome stützt sich auf Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie in unterschiedlicher Abfolge. Bei WHO Grad III-Tumoren sollte nach der Resektion entweder eine Monotherapie mit Bestrahlung, ACNU/VM26, PCV oder Temozolomid (mit Crossover bei Rezidiv) oder eine kombinierte Radiochemotherapie durchgeführt werden. Bei WHO Grad IV-Tumoren erfolgt die Chemotherapie mit Temozolomid oder ACNU/VM26 begleitend zur Strahlentherapie. Im Rezidiv sollte bei guten prognostischen Faktoren des Patienten erneut chemotherapeutisch behandelt werden, hier ist auch der Einsatz experimenteller Substanzen im Rahmen klinischer Studien gerechtfertigt.
Das Langzeitüberleben bei Glioblastom ist wahrscheinlich steigerbar, wenn die Chemotherapie bis zum Progress eingesetzt wird. Das Erreichen einer stable disease mit kontinuierlicher Therapie ist tatsächlich eine langfristige Option, wie auch eigene Untersuchungen mit bis zu 44 Therapiezyklen (sowohl in Primär- als auch Rezidivtherapie bei WHO Grad-III/IV-Tumoren) zeigen. Molekulare Marker sind ein entscheidender Fortschritt der Gliomtherapie, wie die Daten von Monika Hegi zeigen konnten (12). Ferner ist eine Verbesserung der Langzeitherapie-Chancen zu erwarten, sobald erfolgreiche Erhaltungstherapien validiert sind.

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"Die Rolle der Chemotherapie bei malignen Gliomen – Aktuelle Trends"

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EHA25 virtuell
  • Real-life-Daten zur CAR-T-Zell-Therapie bei r/r DLBCL und BCP-ALL zeigen hohe Ansprechraten – neuer Prädiktor für Ansprechen identifiziert
  • CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit r/r DLBCL: TMTV als Prädiktor für frühen Progress
  • Sichelzellerkrankung: Verbesserung der Lebensqualität ist wichtigstes Therapieziel aus Sicht der Patienten – neue Behandlungsoptionen erwünscht
  • PV: Ruxolitinib senkt Hämatokrit und erhöht Phlebotomie-Unabhängigkeit im Real-world-Setting
  • Neuer BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei bisher unzureichend therapierten CML-Patienten in Phase-I-Studie wirksam
  • FLT3-mutierte AML: Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie für jüngere und ältere Patienten vergleichbar sicher
  • Real-world-Daten zeigen: Eltrombopag auch bei sekundärer ITP wirksam
  • CML: Hohe Rate an tiefem molekularen Ansprechen nach 24-monatiger Therapie mit Nilotinib in der Zweitlinie
  • Systemische Mastozytose: neuer Prädiktor für das OS entdeckt
  • MF: Real-world-Daten bestätigen relevante Reduktion des Mortalitätsrisikos unter dem Einfluss von Ruxolitinib