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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. August 2016

„Zielgerichtete Therapien auf Augenhöhe mit der Immuntherapie“

Interview mit Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel.

Zum Thema Hautkrebs gab es auf der diesjährigen ASCO-Tagung wieder spannende Daten erstmals auch zum Merkelzellkarzinom (MCC), das sehr gut auf eine Immuntherapie anspricht. Beim Melanom wurden 5-Jahres-Überlebensdaten sowohl bei der Immuntherapie als auch bei der zielgerichteten Therapie gezeigt.
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Prof. Dr. Axel Hauschild
Herr Prof. Hauschild, es gab auch auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wieder gute und interessante Daten zur Therapie von Hautkrebs. Können Sie uns hierzu einen Einblick geben?

Es gab 8 spannende Präsentationen zum Hautkrebs – 7 zum Melanom und 1 zum Merkelzellkarzinom (MCC). Bei Letzterem handelt es sich ja um einen Tumor, über den bislang kaum berichtet wurde, und nun sind innerhalb von nur 4 Wochen Daten von 2 Studien zum MCC bekannt geworden. Eine Studie wurde kürzlich im NEJM publiziert. Es zeigte sich, dass mit Pembrolizumab bei überwiegend in der Firstline behandelten Patienten mit metastasiertem MCC eine Remissionsrate von 62% erreicht werden kann. Bei der zweiten Studie handelt es sich um die Zulassungsstudie für den PD-L1-Antikörper Avelumab in der Secondline nach Chemotherapie, in der eine Remissionsrate von 32% erreicht wurde – also exzellente Daten. Man darf auf die Daten zum Einsatz von Avelumab in der Firstline gespannt sein. Avelumab hat in den USA bereits im November letzten Jahres für diese Orphan Disease eine Fast-Track-Zulassung erhalten und die Zulassung in Europa wird erwartet.


Weshalb reagiert das MCC so gut auf eine Immuntherapie?

Das MCC ist ein rasch wachsender Tumor, der mit einer sehr hohen UV-Schädigung einhergeht. Es werden viele Neoantigene gebildet, das heißt, es handelt sich um einen besonders immunogenen Tumor. Ein weiterer interessanter Aspekt ist, dass 70% der MCC die Signatur eines Merkelzell-Polyoma-Virus aufweisen. Beides zusammen – die hohe Immunogenität und die Virussignatur – bedingt wahrscheinlich, dass dieser Tumor so gut auf die Immuntherapie reagiert. Ich persönlich halte das schon jetzt für einen neuen Standard und es wird sicherlich die Chemotherapie in Kürze ersetzen.


Und was war bei den 7 Studien zum Melanom wichtig?

Wichtig waren die Updates zu den Melanom-Studien in Bezug auf Langzeitüberleben, Subgruppenanalysen etc. Bei einer der Studien, der NEMO-Studie – eine randomisierte Zulassungsstudie – ist Neuland betreten worden. Hier wurde beim NRAS-mutierten Melanom, das betrifft etwa 20% der Melanom-Patienten, der MEK-Inhibitor Binimetinib (früher MEK162) untersucht. Binimetinib wurde als Monotherapie eingesetzt und mit einer konventionellen Chemotherapie (Dacarbazin) verglichen. Für den primären Endpunkt – das progressionsfreie Überleben – ergaben sich 2,8 Monate für Binimetinib und 1,5 Monate für die Chemotherapie. Das bedeutete einen statistisch signifikanten Unterschied. Die Remissionsrate betrug unter Binimetinib 15% und 7% unter der Dacarbazin-Chemotherapie. Auch das war statistisch signifikant besser. Nur beim Gesamtüberleben hat sich, wie der Erstautor Prof. R. Dummer aus Zürich berichtete, kein Unterschied gezeigt. Die Hazard Ratio war 1,0, somit liefen beide Gruppen absolut identisch: Das Gesamtüberleben mit Binimetinib lag bei 11 Monaten, das mit Chemotherapie bei 10,2 Monaten. Dieses Ergebnis war etwas enttäuschend, dennoch handelt es sich um eine positive Studie. Ich sehe das Binimetinib eher in Kombinationstherapien. Die Verträglichkeit war insgesamt recht gut. Überwiegend waren kutane Toxizitäten und die üblichen Chemotherapie-bedingten Nebenwirkungen aufgetreten.


Gibt es noch weitere Studien, die Sie erwähnen möchten?

Ja, es gibt 2 Studien zu Pembrolizumab, 1 Studie zu Nivolumab, die auch schon vor Kurzem auf dem AACR-Kongress vorgestellt wurde, und dann die Studien zur Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab sowie eine Studie zur Kombination aus Pembrolizumab und Ipilimumab.

Um die Ergebnisse zusammenzufassen und nicht auf jede Studie einzeln einzugehen: Es zeigten sich wirklich gute Langzeitdaten. Zu Ipilimumab sind gerade die 5-Jahres-Überlebensdaten herausgekommen, die ein 5-Jahres-Überleben von 20% zeigen, bei Nivolumab haben wir ein 5-Jahres-Überleben von 32% gesehen und jetzt wurde eine etwa 40%ige 3-Jahres-Überlebensrate unter Nivolumab und Pembrolizumab beobachtet. Ich persönlich kann keinen Unterschied zwischen den beiden PD-1-Antikörpern erkennen. Das Wichtige ist vor allem, dass wir in den Überlebenskurven ein Plateau erkennen können – darauf haben wir gewartet. Wir haben ja immer gehofft, dass sich die guten Überlebensdaten nach 2 und 3 Jahren auch auf 4 und 5 Jahre übertragen lassen. Ich denke, damit können wir schon sehr zufrieden sein. Innerhalb von nur 5 Jahren gibt es für die Therapie des fortgeschrittenen Melanoms 8 Neuzulassungen, mit denen bei einigen Patienten ein Langzeitüberleben erreicht werden kann – das ist mehr, als ich jemals zu träumen gewagt hätte. Und darüber hinaus besteht eine hervorragende Lebensqualität für Patienten unter einer PD-1-Antikörper-Therapie. Es gibt nur wenige Nebenwirkungen und daher kaum Therapieabbrüche.

Das verhält sich mit der Kombination von Checkpoint-Inhibitoren, also von PD-1-Antikörpern und CTLA-4-Antikörpern, etwas anders. Es ist doch relativ viel Toxizität zu beobachten: 50-60% Grad-3/4-Nebenwirkungen und 25-30% Therapieabbrüche. Hier muss das „fine tuning“ noch verbessert werden. Faszinierend finde ich, dass die Patienten, die wegen der Nebenwirkungen die Therapie abbrechen, offensichtlich genauso davon profitieren, wie die Patienten, die die Therapie gut tolerieren und die Therapie nicht abbrechen. Die Überlebenskurven, die in der Poster-Discussion-Session gezeigt wurden, deuteten sogar an, dass die Patienten mit den Autoimmun-bedingten Nebenwirkungen länger überleben. Das ist für die Praxis sehr relevant.


Gibt es neben der Immuntherapie auch neue Daten zu den Targeted Therapien?

Zu den Targeted Therapien liegen mittlerweile die 3-Jahres-Überlebensdaten vor. Vorweg genommen: Die BRAF- plus MEK-Inhibition ist neuer Standard, es wird also keine BRAF-Monotherapie mehr eingesetzt. Die Inhibitoren Dabrafenib plus Trametinib und Cobimetinib plus Vemurafenib haben sich komplett durchgesetzt aufgrund höherer Remissionsraten, besserem PFS und längerem Gesamtüberleben. Jetzt liegen die 3-Jahres-Überlebensdaten zur Kombination von Dabrafenib und Trametinib aus der COMBI-d-Studie vor und es ist wirklich so, dass wir 3-Jahres-Überlebensraten von 40% haben. Die Überlebenskurven sehen sehr stabil aus. Das heißt, die Targeted Therapien sind momentan auf Augenhöhe mit den Immuntherapeutika.

Es gibt Subgruppenanalysen aus diesen Studien zu beiden Kombinationen, die übereinstimmend zeigen, dass Patienten mit niedriger LDH, niedriger Tumorlast und gutem Allgemeinzustand (hoher ECOG-Performance-Status) und wenig betroffenen Organen bei der Metastasierung, offensichtlich eine Chance von 70% haben, nach 3 Jahren noch zu leben. Auch hier sehen wir, dass die sog. „guten“ Patienten mit den guten prognostischen Charakteristika eine echte Chance auf Langzeitüberleben haben. Und ich bin davon überzeugt, dass wir wahrscheinlich in 3-4 Jahren sehen werden, dass sie auch eine gute Chance auf ein 5-Jahres- und 10-Jahres-Überleben haben, so dass wir vielleicht einem Drittel der Patienten – und das ist nicht zu optimistisch – ein 5-Jahres-Überleben bescheren können und vielleicht sogar noch darüber hinaus, wenn wir die sequentielle Therapie intelligent fortsetzen. Ich bin überzeugt davon, dass die Zukunft in der Kombination dieser beiden unterschiedlichen Wirkmechanismen liegt und gleichzeitig in der intelligenten Abfolge dieser Therapien.

Vielen Dank für das Gespräch!


Um das zugehörige Video-Interview mit Dr. Hauschild zu sehen, besuchen Sie www.krebsgesellschaft.de
Deutsche Krebsgesellschaft (DKG)
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