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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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21. Februar 2014

Neue Therapiemethoden des metastasierten fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

T. Huber, M. Gierth, S. Denzinger, M. Burger, J. Bründl, Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg, Caritas-Krankenhaus St. Josef, Regensburg.

Beim lokal begrenzten Prostatakarzinom (PC) stellen die radikale Prostatektomie sowie die Radiotherapie bei entsprechender Risikokonstellation die Methoden der Wahl dar, während beim fortgeschrittenen und metastasierten PC die Hormontherapie eine entscheidende Stellung einnimmt. Auch wenn es sich bei der antihormonellen Therapie des PC um ein palliatives Therapiekonzept handelt, bietet dieses eine wesentliche Verbesserung der Lebensqualität sowie des Langzeitüberlebens. Trotz antihormoneller Therapie kommt es jedoch nach durchschnittlich 12-24 Monaten zu einem erneuten PSA-Progress und die Prostatakarzinomerkrankung tritt in ein kastrationsresistentes Stadium über.

Ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) liegt definitionsgemäß vor, wenn folgende Voraussetzungen erfüllt sind (1, 2):

- Serum-Testosteron-Konzentration <20 ng/dL
- Drei aufeinanderfolgende PSA-Anstiege mit einwöchigem Abstand, welche zu zwei Anstiegen des PSA über den Nadir und einem absoluten PSA >2 ng/ml führen
- Auslassversuch von Flutamid für mind. 4 Wochen und mind. 6 Wochen für Bicalutamid (ein Versuch des Antiandrogenentzugs oder eine andere Form der sekundären Hormonmanipulation ist obligat)
- PSA-Progression trotz weitergeführter antihormoneller Therapie

Die folgenden Abschnitte sollen einen Überblick über die aktuellen Behandlungsoptionen beim CRPC geben.

Abirateron vor Chemotherapie

Seit Oktober 2011 steht Abirateron zur Behandlung des metastasierten CRPC (mCRPC) bei Patienten zur Verfügung, deren Erkrankung sich während oder nach intravenöser Chemotherapie mittels Docetaxel progredient zeigt (3). Seit April 2013 ist Abirateron auch für Patienten mit mCRPC direkt nach Androgenentzugstherapie zugelassen, welche keine oder nur milde Symptome aufweisen (4).

Abirateron ist ein oral einzunehmender irreversibler Inhibitor des CYP17 Gens der Androgenbiosynthese. Es kann so die Bildung von Androgenen sowohl in der Zona reticularis der Nebenniere als auch im Tumor selbst sowie im Hodengewebe hemmen.

Für die Kombination von Abirateron und Prednisolon konnte in der COU-AA-302-Studie als primärer Endpunkt zum einen eine Verlängerung des radiologisch progressionsfreien Überlebens (im Mittel 16,5 Monate) gegenüber Placebo und Prednisolon (8,3 Monate) nachgewiesen werden (p<0,001). Zum anderen zeigte sich ein Trend hin zu einem verbesserten Gesamtüberleben unter Abirateron-Therapie. Darüber hinaus blieb der klinische Zustand der Patienten unter Abirateron länger stabil und die Indikation für eine Chemotherapie konnte im Vergleich zur Placebogruppe später gestellt werden (5).

Obwohl der Wirkmechanismus von Abirateron relativ spezifisch auf die Hemmung der Konvertierung von Pregnenolon in Androgene abzielt, kommt es dennoch in geringem Ausmaß zu einer Aktivitätsminderung der 17-α-Hydroxylase, welche wiederum für die Synthese von Kortisol zuständig ist. Hieraus ergibt sich größtenteils das Nebenwirkungsprofil von Abirateron: Durch ein - wenn auch mäßiges - Absinken des Kortisol-Levels kommt es zu einer Gegenregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse mit vermehrter Ausschüttung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH). Dies wiederum kann die typischen, unter Abirateron-Therapie auftretenden Nebenwirkungen Hypertonus, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Durch die Kombination von Abirateron in einer Dosis von 1000 mg/Tag und 10 mg Prednisolon, kann der ACTH-Spiegel und damit die Produktion von Mineralokortikoiden verringert werden. Ein unter Abirateron-Therapie neu aufgetretener Hypertonus kann vor allem mit Aldosteronantagonisten aber auch mit anderen bekannten Blutdrucksenkern gut behandelt werden. Darüber hinaus können andere Nebenwirkungen wie Fatigue, Hepatotoxizität, Verminderung der Knochendichte und unspezifische kardiale Symptome auftreten (6). Regelmäßige Kalium-, Transaminasen- und Blutdruckkontrollen sind daher unter Abirateron-Therapie unerlässlich.

Docetaxel

Derzeit ist Docetaxel das Mittel der Wahl bei der intravenösen Chemotherapie des mCRPC. Bereits 2004 konnte die TAX 327-Studie zeigen, dass mittels einer Kombination von Docetaxel und Prednisolon eine Verlängerung des mittleren Überlebens um 2-2,5 Monate erreicht werden kann (1, 7, 8). Die derzeit favorisierten Anhaltspunkte für die Anwendung von Docetaxel beim mCRPC beruhen ebenfalls auf Erkenntnissen aus der bereits genannten TAX 327 Studie (1, 2).

Diese sind:
- viszerale Metastasen
- Schmerzen
- Anämie
- Progress der ossären Metastasen anhand der Bildgebung (RECIST-Kriterien)

Im Falle eines symptomatischen mCRPC sollte schnellstmöglich mit einer weiterführenden Therapie begonnen werden. Schwieriger gestaltet sich die Situation beim asymptomatischen mCRPC. Gemäß der vorliegenden Datenlage kann hierfür aktuell noch keine Empfehlung bzgl. des optimalen Zeitpunktes zur Einleitung einer weiterführenden Therapie abgegeben werden (9).

Seit der Zulassung von Abirateron beim mCRPC vor Chemotherapie stellt sich zunehmend die Frage nach geeigneten Selektionskriterien für eine Second-line Hormontherapie mit Abirateron versus einer Chemotherapie mittels Docetaxel. Hierfür liegen bislang nur vereinzelte retrospektive Untersuchungen vor (8, 11). Vorhersagen bzgl. des zu erwartenden Ansprechens auf die gewählte Therapieform können daher aktuell noch nicht abgegeben werden (7, 10).

Behandlungsoptionen nach Docetaxel-Therapie

Nach der Therapie mit Docetaxel stehen neuerdings verschiedene Therapie-
optionen zur Verfügung. Wie bereits oben erwähnt kann Abirateron nach Docetaxel-Therapie verwendet werden. Ebenso gibt es die Möglichkeit einer oralen Therapie mit Enzalutamid sowie einer Second-line i.v. Chemotherapie mittels Cabazitaxel.

Enzalutamid wurde im Juni 2013 von der European Medicines Agency (EMA) für die Therapie des mCRPC nach Docetaxel-Therapie zugelassen. Im Gegensatz zu den konventionellen Androgenrezeptorblockern wie Bicalutamid oder Flutamid, welche lediglich den Rezeptor blockieren, unterbindet Enzalutamid darüber hinaus die Translokation des Rezeptors in den Nukleolus und vermindert dessen Transkriptionsaktivität an der DNA (11). Die AFFIRM-Studie konnte nachweisen, dass das Gesamtüberleben als primärer Endpunkt unter Enzalutamid gegenüber einem Placebo signifikant verbessert wird (18,4 vs. 13,8 Monate; p<0,001). Ebenso erwies sich Enzalutamid hinsichtlich der sekundären Endpunkte progressionsfreies Überleben (8,3 vs. 2,9 Monate; p<0,001), verbesserte Lebensqualität (43% vs. 18%; p<0,001), Dauer bis zum PSA-Progress (8,3 vs. 3,0 Monate; p<0,001), Zeit bis zur ersten ossären Komplikation (16,7 vs. 13,3 Monate; p<0,001) und PSA-Ansprechraten (PSA-Abfall um > 50% im Vergleich zum Ausgangswert) gegenüber einer Placebotherapie als überlegen (54% vs 2%; p<0,001) (12). Generell weist Enzalutamid (abgesehen von epileptischen Anfällen, welche bei 0,9% der Patienten auftraten) ein relativ günstiges Nebenwirkungsprofil auf. Im Rahmen der AFFIRM-Studie wurden Fatigue, Diarrhoe, Hitzewallungen, Kopfschmerzen und muskuloskelettale Schmerzen als die häufigsten Nebenwirkungen beschrieben (13). Derzeit wird im Rahmen der PREVAIL-Studie untersucht, welchen therapeutischen Effekt Enzalutamid bei asymptomatischen oder wenig symptomatischen Patienten mit mCRPC vor Chemotherapie mit Docetaxel erbringen kann (14).
 
Unter allen bisher in klinischen Studien untersuchten intravenösen Chemotherapeutika konnte lediglich für Cabazitaxel ein signifikanter und positiver Effekt auf das Gesamtüberleben der Patienten mit mCRPC nach einer Behandlung mit Docetaxel und einem darunter stattgefundenen Progress nachgewiesen werden. In der TROPIC-Studie (klinische Phase III), bei welcher Cabazitaxel (25 mg/m2 i.v. alle drei Wochen) mit Prednisolon (10 mg/Tag) gegen Mitoxantron (12 mg/m2 i.v. alle 3 Wochen) und Prednisolon untersucht wurde, zeigte sich ein verlängertes Gesamtüberleben mit 15,1 Monaten für Cabazitaxel vs. 12,7 Monate für Mitoxantron. Darüber hinaus war das progressionsfreie Überleben mit 2,8 vs. 1,4 Monaten (p<0,0001) das Ansprechverhalten nach RECIST-Kriterien mit 14,4% vs. 4,4% (p<0,005) und das PSA-Ansprechen mit 39,2% vs. 17,8% (p<0,0002) im Cabazitaxel-Arm signifikant günstiger als in der mit Mitoxantron behandelten Gruppe (1). Eine weitere Erkenntnis dieser Studie scheint das heterogene Ansprechverhalten auf Cabazitaxel nach Docetaxel zu sein: Patienten mit hohen Expositionsraten an Docetaxel zeigten ein besseres und Patienten mit niedrigeren Docetaxel-Gesamtdosen dementsprechend ein schlechteres Ansprechen auf die Salvage-Chemotherapie. Obwohl die Studienlage für den Einsatz von Cabazitaxel als Salvage-Chemotherapie spricht, muss dennoch das toxische Potential von Cabazitaxel beachtet werden. So weisen de Bono et al. in ihren Ergebnissen der TROPIC-Studie auf eine Rate von 4,9% potentiell mit Cabazitaxel in Verbindung stehender Todesfällen hin, welche unter Mitoxantron lediglich bei 2,4% lag. Darüber hinaus traten außerordentlich häufig schwere, behandlungsbedürftige Neutropenien auf (15). Anhand der vorliegenden Datenlage kann keine pauschale Empfehlung für eine dieser Therapieoptionen nach Docetaxel-Chemotherapie (Abirateron vs. Enzalutamid vs. Cabazitaxel) abgegeben werden. Dementsprechend stuft die EAU die Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid ebenso wie eine Chemotherapie mit Cabazitaxel mit dem Evidenzlevel 1b ein (1).

Supportive Therapie

Im Mittelpunkt der in einem palliativen Setting behandelten Patienten mit metastasiertem PC sollte nicht zuletzt die Lebensqualität stehen. Aufgrund des ossären Metastasierungsmusters des PC und der vermehrten Osteoresorption unter Androgendeprivation stellt die osteoprotektive Therapie einen der wichtigsten Ansatzpunkte für die Aufrechterhaltung der Lebensqualität dar. Ziel ist es, skelettale Symptome zu lindern, die Progression der ossären Metastasen zu hemmen und schließlich schwerwiegenden Komplikationen wie pathologischen Frakturen sowie einer Rückenmarkskompression entgegenzuwirken (16, 17).

Um diesen Ereignissen Einhalt zu gebieten, werden Osteoklasteninhibitoren wie der RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab und das Bisphosphonat Zoledronsäure verwendet. Obwohl das PC eine vorwiegend osteoplastische Aktivität aufweist, koexistiert dennoch eine osteoklastische Komponente, welche gut beeinflusst werden kann. So konnten Saad et al. 2004 nachweisen, dass Zoledronsäure sowohl eine verringerte Inzidenz, als auch eine längere Dauer bis zum Auftreten von ossären Komplikationen bewirkt. Hinzu kommt, dass die Schmerz-Scores im Zoledron-Arm der Studie im Vergleich zur Placebogruppe signifikant niedriger lagen (16). Denosumab kann als monoklonaler Antikörper durch Bindung und Inhibition von RANK - einem wichtigen Faktor in der Osteoklastenaktivierung - ebenfalls die Osteolyse durch ossäre PC-Metastasen und den Androgenentzug vermindern. Nach derzeitiger Datenlage scheint Denosumab in einer Dosierung von 120 mg monatlich darüber hinaus der Behandlung mit Zoledronsäure überlegen zu sein (18). In einer klinischen Phase-III-Studie dauerte es unter Denosumab im Mittel 20,7 Monate bis zum Auftreten von ossären Komplikationen; im Studienarm, welcher mit Zoledronsäure behandelt wurde war dies bereits im Mittel nach 17,1 Monaten der Fall (p=0,0002). Jedoch kam es unter Denosumab signifikant häufiger zu Kiefernekrosen und Hypokalzämien, den typischen Nebenwirkungen der beiden Medikamente (1, 18, 19). Vor Therapie mit Osteoklasteninhibitoren wird daher empfohlen eine Sanierung des Zahnstatus vornehmen zu lassen (20). Um einer Hypokalzämie und einem sekundären Hyperparathyreoidismus vorzubeugen, sollte begleitend eine Substitution mit Kalzium und Vitamin D3 erfolgen, soweit keine Kontraindikationen (wie z.B. eine vorbestehende Hyperkalzämie oder kalziumhaltige Nierensteine) vorliegen (1). Darüber hinaus besteht die Option schmerzhafte sowie frakturgefährdete ossäre Metastasen lokal zu bestrahlen und so eine Schmerzreduktion und im zeitlichen Verlauf eine Stabilisierung der entsprechenden Region herbeizuführen.

Neuzulassung von Alpharadin

Die genannten osteoprotektiven Substanzen haben keine Auswirkung auf das Gesamtüberleben (1). Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens und die Reduktion von symptomatischen ossären Ereignissen konnte allerdings für den Alpha-Strahler Radium-223 (Alpharadin) nachgewiesen werden (21). Alpharadin wird mit einer Dosis von 50 kBq/kg Körpergewicht alle vier Wochen (insgesamt sechsmal) intravenös verabreicht und reichert sich durch die Eigenschaften von Radium vor allem im Knochen an. In der klinischen Phase-III-Studie (ALSYMPCA) wurden 923 Patienten im Verhältnis 2:1 auf die beiden Studienarme best supportive care mit Alpharadin versus best supportive care mit Placebo doppelblind randomisiert. Als Ergebnis konnte für Alpharadin ein Vorteil im Gesamtüberleben mit 14,9 Monaten vs. 11,3 Monaten (p<0,0001) unter Placebo gezeigt werden. Ebenso wurde eine im Mittel längere Zeitspanne bis zum Auftreten von ossären Komplikationen durch Metastasen unter Alpharadin mit 15,6 Monaten vs. 9,8 Monaten (p<0,001) mit Placebo nachgewiesen. Darüber hinaus führte die Behandlung mit Alpharadin zu einer Verbesserung der Lebensqualität der in die Studie eingeschlossenen Patienten (21). Alpharadin wurde im November 2013 zugelassen und ist seit der Markteinführung im Dezember 2013 in Deutschland für die Therapie des mCRPC mit symptomatischen Knochenmetastasen (ohne Nachweis einer viszeralen Metastasierung) erhältlich. Nach Indikationsstellung durch den behandelnden Urologen wird das Radionukleid Alpharadin durch den Nuklearmediziner verabreicht. Im Laufe des Jahres ist mit einer flächendeckenden Verfügbarkeit von Alpharadin zur Behandlung des ossär-metastasierten Prostatakarzinoms zu rechnen.

Zusammenfassung

Mit Abirateron steht ein potentes Medikament zur Therapie des nicht oder nur geringgradig symptomatischen mCRPC zur Verfügung, welches mittlerweile auch bei chemonaiven Patienten zugelassen ist. Bei Patienten nach Docetaxel-Therapie besteht zudem neben
Cabazitaxel als Zweitlinienchemotherapie nun auch die Option einer Behandlung mit Enzalutamid. Darüber hinaus wurde kürzlich der Alphastrahler Alpharadin für Patienten mit mCRPC und symptomatischen Knochenmetastasen neu zugelassen. Für Alpharadin konnte sowohl eine Lebenszeitverlängerung als auch eine Reduktion von skelettalen Komplikationen nachgewiesen werden. Die diskutierten Arzneimittel sind bereits fest in den klinischen Alltag integriert, sodass den Patienten mehr und mehr individuell angepasste Therapieabfolgen angeboten werden können.

Auch wenn der klinische Benefit der genannten Medikamente klar belegt ist, so muss dennoch die enorme ökonomische Belastung des Gesundheitssystems kritisch betrachtet werden.

 



 

Toni Huber
Assistenzarzt

Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg
Krankenhaus St. Josef
Landshuter Straße 65
93053 Regensburg, Germany

Tel.: 0941 782 3527
Fax: 0941 782 3515
E-Mail: toni.huber@klinik.uni-regensburg.de



Abstract

T. Huber, M. Gierth, S. Denzinger, M. Burger, J. Bründl, Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg, Caritas-Krankenhaus St. Josef, Regensburg

Within recent years a couple of innovative drugs and upcoming sequences of therapy have brought great development in the treatment of castrate resistant prostate cancer. The following article reviews most recent data regarding new medication and therapeutic schemes in metastatic castrate resistant prostate cancer.

Keywords: prostate cancer, metastatic castrate resistant prostate cancer




Literaturhinweise:
(1) Heidenreich, A. EAU guidelines prostate cancer. 2013.
(2) DGU. Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. DGU 2009.
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(4) Ärzteschaft, A. A. d. d. Zytiga (Abirateron) -neu zugelassene Indikation-. 2013.
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