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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Juli 2011

ASCO 2011

Neue Daten zur Behandlung Gastrointestinaler Tumorerkrankungen

Jörg Trojan, Martin Welker, Gastrointestinale Onkologie, Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen, Klinikum der Johann-WolfgangGoethe-Universität Frankfurt.

Der diesjährige Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO), der weltweit bedeutendste Krebskongress mit über 30.000 Teilnehmern aus Praxis, Klinik, Forschung und Industrie fand vom 03.06.-07.06.2011 in Chicago/Illinois, USA, statt und stand unter dem Motto „patients – pathways – progress“. Auch in diesem Jahr wurden einige erhebliche Fortschritte im Sinne einer Personalisierung onkologischer Therapien berichtet. In der Plenarsitzung wurde z.B. eine Zulassungstudie bei Patienten mit nicht-resektablem oder metastasiertem V600E-BRAF-mutiertem Melanom mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib vorgestellt. Eine aktivierende V600E-BRAF-Mutation ist bei etwa 40-50% aller fortgeschrittenen Melanome nachweisbar. Durch diese Patientenselektion konnten Ansprechraten von fast 50% mit einem signifikanten Vorteil für sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben erzielt werden. Ein zweites herausragendes Beispiel einer Personalisierung der onkologischen Therapie wurde bei europäischen NSCLC-Patienten mit einer epithelial growth factor receptor (EGFR)-Mutation berichtet. Eine Monotherapie mit dem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib erwies sich einer klassischen Chemotherapie sowohl in Bezug auf die Ansprechraten (58,1 vs. 14,9%) als auch auf das progressionsfreie Überleben (9,7 vs. 5,2 Monate) bei aktuell noch nicht verfügbaren Gesamtüberlebenszeiten als deutlich überlegen. Bei der Behandlung von Patienten mit gastrointestinalen Tumorerkrankungen gibt es dieses Jahr zwar keine solchen grundlegenden Neuentwicklungen zu berichten, jedoch wurden etliche Studien vorgestellt, die zu einer weiteren Therapieoptimierung führen werden.
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Kolorektales Karzinom (Neo)adjuvante Therapie

Erfreuliche Fortschritte wurden bei der neoadjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms im Stadium II und III berichtet. In Deutschland und vielen anderen Ländern ist die neoadjuvante, 5-FU-basierte Radiochemotherapie, gefolgt von der adjuvanten Chemotherapie mit einem Bolus-5-FU-Regime, der Therapiestandard. Die US-amerikanische NSABP R-04-Studie und eine deutsche Phase-III-Studie zeigten beide, dass dieses Regime durch eine Behandlung mit dem oralen 5-FU-Prodrug Capecitabin ersetzt werden kann [1, 2]. Möglicherweise wird durch die Behandlung mit Capecitabin sogar das Risiko einer Fernmetastasierung günstiger beinflusst. In der deutschen Studie zeigte sich, dass insbesondere Patienten, die als Nebenwirkung ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten, mit 83,2% und 91,4% ein signifikant besseres 3-Jahres-progressionsfreies Überleben (PFS) und 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) als unter 5-FU-Bolusregime hatten. Damit kann Capecitabin als neuer Standard bei der Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms angesehen werden. Ob durch den zusätzlichen Einsatz von Oxaliplatin eine weitere Verbesserung erreicht werden kann, ist hingegen noch offen. In der NSABP R-04-Studie konnte mit der Kombination von Capecitabin und Oxaliplatin kein zusätzlicher Nutzen erzielt werden, in der ersten Auswertung der deutschen CAO/ARO/AIO-04 Phase-III-Studie [3] konnten die Raten an kompletten pathologischen Remissionen signifikant von 13,1% (5-FU-Arm) auf 17,6% (5-FU/Oxaliplatin-Arm) gesteigert werden. Die Daten zum rezidivfreien Überleben (RFS) liegen noch nicht vor.

Standard der adjuvanten Therapie im UICC-Stadium III (nodal-positiv) ist die Behandlung mit einem Fluoropyrimidin in Kombination mit Oxaliplatin. Basierend auf den aktuellen Leitlinien wird Patienten im Stadium II (nodal-positiv) nur bei Vorliegen von Risikofaktoren (Notfalloperation, gering differenzierter Tumor, weniger als 10 pathologisch untersuchte Lymphknoten etc.) eine adjuvante Behandlung empfohlen. Die Auswertung einer adjuvanten US-amerikanischen Studie, bei der 3000 Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium II entweder mit 5-FU/Leukovorin oder mit 5-FU/Leukovorin und Oxaliplatin behandelt wurden, erbrachte weder einen Vorteil für das RFS, noch das OS. Dies traf sowohl für Patienten ohne als auch für die mit Risikofaktoren zu. Um einen Kolonkarzinom-bedingten Todesfall bzw. ein Rezidiv zu verhindern, müssten entsprechend 33 bzw. 20 Patienten behandelt werden [4]. Somit bleibt weiter unklar, ob Patienten im UICC-Stadium II mit Risikofaktoren einen zusätzlichen Nutzen vom Einsatz von Oxaliplatin haben oder nicht.

Ebenfalls präsentiert wurden die Follow-up-Daten der NSABP C-08-Studie, bei der Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium II und III (n=2710) zusätzlich zu mFOLFOX6 mit dem monoklonalen Antikörper Bevacizumab adjuvant über 12 Monate behandelt wurden. Bevacizumab bindet den Liganden des vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR). Es zeigte sich auch nach längerem Follow-up leider erneut, dass durch Bevacizumab kein zusätzlicher Nutzen in Bezug auf RFS und OS erzielt werden kann [5]. Bevacizumab hatte nur einen transienten Effekt auf das Rezidivrisiko. Die zweite Studie zum adjuvanten Einsatz von Bevacizumab ist die ebenfalls negative AVANT-Studie (n=3451) bei Patienten im Stadium II (mit Risikofaktoren) und III [6]. Weder in Kombination mit dem FOLFOX4- noch mit dem XELOX-Regime ließ sich durch den zusätzlichen Bevacizumab-Einsatz eine Verbesserung des PFS erreichen. Die Daten zum OS werden im nächsten Jahr erwartet. Nachdem die ebenfalls negativen Daten der NCCTG-Intergroup-Studie N0147 zum adjuvanten Einsatz des EGFR-Antikörpers Cetuximab bereits letztes Jahr vorgestellt wurden [7], wird es wohl in den nächsten Jahren keine Verbesserung der adjuvanten Therapie für Patienten mit einem Kolonkarzinom geben. Möglicherweise erlaubt die Kenntnis von molekularen Markern (wie z.B. mit dem 12-Gene Oncotype DX® Colon Cancer Recurrence Score® nachweisbar) eine bessere Einschätzung des individuellen Rezidivrisikos [8]. Aus einer Stichprobe von 690 Patienten im Stadium II entwickelten 162 ein Rezidiv. Mit einem molekularen Risikoscore konnte das Rezidivrisiko deutlich zuverlässiger vorhergesagt werden als anhand histopathologischer Kriterien. Bevor jedoch aus solchen Daten eine therapeutische Entscheidung abgeleitet werden kann, muss eine Validierung im Rahmen prospektiver Studien erfolgen.

Therapie im metastasierten Stadium

Die aktualisierten Daten der PRIME-Studie, der Zulassungsstudie des zweiten monoklonalen EGFR-Antikörpers, Panitumumab, wurden ebenfalls erneut vorgestellt. Wie bereits bekannt, konnte durch die zusätzliche Behandlung mit Panitumumab im Vergleich zur alleinigen Therapie mit mFOLFOX6 ein signifikant längeres PFS (10,0 vs. 8,6 Monate) erzielt werden [9]. Die Ansprechraten konnten ebenfalls signifkant von 48% auf 57% gesteigert werden. Das OS konnte zwar klinisch relevant um mehr als 4 Monate von 19,7 auf 23,9 Monate gesteigert werden, dies war jedoch statistisch nicht signifikant. Die EMA-Zulassungserweiterung für Panitumumab, das bislang nur als Monotherapie zugelassen ist, wurde bereits beantragt, zunächst jedoch von der Behörde zurückgewiesen.

Nach Versagen der Standardtherapien wurde in der Vergangenheit häufig eine sogennante „Salvage“-Therapie mit Mitomycin C in Kombination mit Capecitabin oder 5-FU eingesetzt, in der Hoffnung, eine Krankheitsstabilisierung zu erzielen. Eine Arbeit stellte jetzt die Erfahrungen (n=109) von 3 Zentren retrospektiv zusammen [10]. Bei 89% der Patienten wurde Mitomycin C in der Drittlinie bzw. darüber hinaus eingesetzt. Eine Monotherapie erfolgte bei 42%, und eine Kombination, meist mit Capecitabin oder 5-FU, bei 58%. Ein radiologisches Ansprechen war bei keinem der Patienten nachweisbar, und das OS betrug 4,6 Monate, vergleichbar mit einer rein supportiven Behandlung in dieser Situation.

Von Interesse für fortgeschrittene Therapielinien bei Patienten mit einer KRAS-Mutation sind die Daten bzgl. der KRAS-G13D-Mutation, die offensichtlich nicht die gleiche Pathogenität wie andere KRAS-Mutationen aufweist. Bei der retrospektiven Auswertung der Daten aus der CRYSTAL- (FOLFIRI±Cetuximab) und der OPUS-Studie (FOLFOX4±Cetuximab) zeigte sich, dass die KRAS-G13D-Mutation (n=83) für etwa 19% aller KRAS-Mutationen verantwortlich ist. Das Vorliegen einer KRAS-G13D-Mutation scheint zwar ein negativer prognostischer Faktor zu sein, die Behandlungseffekte waren jedoch vergleichbar mit denen bei Patienten mit einem KRAS-Wildtyp [11].

Ein innovativer Ansatz ist die Kombination des Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP)-Inhibitors ABT-888 mit der Alkylanz Temozolomid bei therapierefraktären Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom [12]. In dieser Phase-II-Studie wurden 47 Patienten behandelt, die Veträglichkeit war gut und es wurde eine Krankheitsstabilisierung bei 23% der Patienten (partielles Ansprechen bei 5%) berichtet.

Gastroösophageales Adenokarzinom

Die Daten der in Südkorea durchgeführten CLASSIC-Studie (Phase III, n=1.035) zur adjuvanten Therapie mit Capecitabin und Oxaliplatin bei Patienten mit operablem gastroösophagealen Adenokarzinom wurden präsentiert [13]. Nach Gastrektomie mit D2-Lymphadenektomie zeigte sich im Behandlungsarm ein deutlich verbessertes RFS nach 3 Jahren (74% vs. 60%) sowie ein Trend zu einem verbesserten OS. In den USA sind weder eine routinemäßige D2-Lymphadenektomie, noch eine perioperative Chemotherapie bei der Therapie gastroösophagealer Adenokarzinome Standard, sondern die adjuvante Radiochemotherapie mit einem 5-FU-Bolusregime. Entsprechend untersuchte die CALGB 80101-Studie (Phase III, n=546), ob der alternative Einsatz von Epirubicin, Cisplatin und 5-FU (ECF) parallel zur Radiotherapie eine therapeutische Verbesserung darstellt [14]. Das ECF-Schema wurde basierend auf den Ergebnissen der MAGIC-Studie gewählt. Für den ECF-Arm zeigte sich ein etwas besseres Toxizitätsprofil, aber sowohl das OS (37 vs. 38 Monate) als auch das RFS (30 vs. 28 Monate) unterschieden sich in beiden Armen nicht. Eine weitere wichtige Studie aus Südkorea bestätigte, dass eine Zweitlinientherapie mit Irinotecan oder Docetaxel bei Platin-vorbehandelten Patienten mit gastroösophagealem Adenokarzinom (n=193) einen Überlebensvorteil (5,1 vs. 3,8 Monate bei ausschließlich supportiver Behandlung) erbringt [15].

Gastrointestinaler Stromatumor

Nach kurativer Resektion eines gastrointestinalen Stromatumors (GIST) ist derzeit eine adjuvante Therapie mit Imatinib über 12 Monate der Standard (Abbildung 1). Die Daten einer großen skandinavisch-deutschen Phase-III-Studie (n=397) zeigten jetzt sehr eindrücklich, dass eine adjuvante Therapie bei Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko über 3 Jahre zu einer drastischen Reduktion des Rezidivrisikos führt [16]. Im 3-jährigen Therapiearm lebten nach 3 Jahren noch 86,6% (5 Jahre: 67,4%) der Patienten ohne Rezidiv, bei 1-jähriger, adjuvanter Therapie hingegen nur noch 60,1% (5 Jahre: 50,1%). Zusätzlich unterschied sich auch das 5-Jahresüberleben in beiden Armen mit 81,7% vs. 92% deutlich.

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Abb. 1: CT eines Patienten mit großem duodenalen gastrointestinalen Stromatumor mit hohem Rezidivrisiko. Nach kurativer Resektion profitieren solche Patienten deutlich mehr von einer 3-jährigen als von einer 1-jährigen adjuvanten Therapie mit Imatinib.

Im metastasierten Stadium und bei Progress mit Sunitinib ist die Behandlung mit Imatinib Standard. In einer Phase-II-Studie wurden insgesamt 33 Patienten nach Progress auf diese Medikamente mit Regorafenib, einem Tyrosinkinase-Inhibitor mit Aktivität gegen VEGFR2-3, c-KIT, TIE2, PDGFR-β, FGFR1, RET, RAF und p38 MAPK behandelt [17]. Hierdurch konnte eine erneute Krankheitsstabilisierung von mindestens 16 Wochen bei beachtlichen 73% (inkl. 9% mit partiellem Tumoransprechen) der Patienten erzielt werden. Das mediane PFS lag bei 10,0 Monaten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue, Hand-Fuß-Haut-Toxizität und Hypertension. Eine Phase-III-Studie in dieser Indikation rekrutiert bereits Patienten.

Hepatozelluläres Karzinom

Der duale Tyrosinkinase-Hemmstoff (RAF-MAP-Kinase-Sig-naltransduktionsweg und VEGFR) Sorafenib ist der Therapiestandard für Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom. Die Kombination mit einer transarteriellen Chemoembolisation (TACE), dem Standardverfahren im intermediären Tumorstadium, und Sorafenib könnte vorteilhaft sein, da potentielle pro-angiogenetische Effekte einer Gefäßdestruktion durch die TACE mit Sorafenib zumindest partiell antagonisiert werden könnten. In der finalen Analyse der SOCRATES-Studie wurden 45 Patienten mit HCC im intermediären Stadium mit TACE und Sorafenib behandelt [18]. Durch die Kombinationsbehandlung konnte nach EASL-Kriterien* bei 7% eine komplette und bei 38% der Patienten eine partielle Remission erreicht werden. Bei 31% der Patienten lag eine stabile Erkrankung vor. Die Zeit bis zur Progression betrug 511 Tage bei einem medianen OS von 562 Tagen. Die radiologischen Ansprechraten sind ermutigend, und die Ergebnisse der randomisierten SPACE-Studie werden Anfang 2012 erwartet.

Derzeit befinden sich etliche Substanzen, meist VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren, in der klinischen Prüfung bei Patienten mit HCC. Die erstmalig vorgestellten Ergebnisse der Vergleichsstudie Sunitinib vs. Sorafenib (n=1.073) zeigten leider, dass Sunitinib bei der Therapie des HCC keinen Stellenwert haben wird [19]. Die Studie wurde aufgrund erhöhter Toxizität sowie geringerem Ansprechen im Sunitinib-Arm (medianes OS 7,9 vs. 10,2 Monate im Sorafenib-Arm, HR 1,3) vorzeitig beendet. In dieser Studie zeigte sich, dass v.a. Patienten mit einer HCV-induzierten Leberzirrhose deutlich länger unter der Behandlung mit Sorafenib lebten als unter Sunitinib (17,6 vs. 9,2 Monate; HR 1,52).

Ein klinisch relevantes Problem stellt die Behandlung von Patienten mit einem HCC-Rezidiv nach Lebertransplantation dar, da alle aktuellen Studien mit neuen Substanzen diese Patienten auschließen. Es wurden die Ergebnisse einer retrospektiven Studie der Behandlung von 31 solcher Patienten mit Sorafenib und einem mTOR-Inhibitor vorgestellt [20]. Die Behandlung mit Everolimus oder Sirolimus erfolgte im Rahmen der immunsuppressiven Therapie in entsprechend niedriger Dosierung. Nach 8 Wochen konnte ein partielles Ansprechen bei 3% und eine Krankheitsstabilisierung bei 45% der Patienten erzielt werden, während die restlichen Patienten nicht auswertbar oder progredient waren. Das mediane PFS betrug 6,8 Monate und das mediane OS beachtliche 19,3 Monate. Im Rahmen einer Phase-I-Kombinationstherapiestudie bei Patienten mit HCC konnte allerdings aufgrund von Nebenwirkungen nur eine Dosis von 2,5 mg Everolimus bei gleichzeitiger Behandlung mit Sorafenib erreicht werden [21]. Unklar bleibt deshalb, ob die ermutigenden Resultate bei HCC-Rezidiv nach Lebertransplantation wirklich auf die anti-proliferative Wirkung des mTOR-Inhibitors zurückzuführen sind, da im Rahmen der immunsupressiven Therapie nur Everolimus-Dosen von 1,0-1,5 mg eingesetzt werden.

Neuroendokrine Tumoren

Seit kurzer Zeit sind sowohl Everolimus als auch Sunitinib für die Behandlung progredienter pankreatischer neuroendokriner Tumoren zugelassen. Die aktualisierten Ergebnisse der Sunitinib-Zulassungstudie zeigten ein medianes Überleben von 30,5 Monaten im Sunitinib-Arm und von 24,4 Monaten im Plazebo-Arm [22]. Dieses Ergebnis ist umso beachtlicher, weil ein Cross-Over bei 69% der Patienten im Plazebo-Arm erfolgte (bei der Hälfte der Patienten bereits bis 6 Monate nach Studienbeginn). Everolimus zeigte ebenfalls eine deutliche Aktivität mit einem PFS von 11,0 vs. 4,6 Monaten [23]. Die gleichzeitige Behandlung mit Octreotid scheint, wie die RADIANT-2-Studie zeigte, insbesondere für Patienten mit einem funktionell-aktiven neuroendokrinen Tumor mit einem deutlichen Überlebensvorteil einherzugehen [24].

Fazit

Capecitabin kann als Radiosensitizer im Rahmen der neoadjuvanten Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms eingesetzt werden, möglicherweise lässt sich hierdurch sogar ein Überlebensvorteil erzielen. Ob zusätzlich bzw. im Rahmen der Kombination mit 5-FU Oxaliplatin eingesetzt werden kann, bleibt noch abzuwarten. Für Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom mit einer KRAS-G13D-Mutante kann durch die Behandlung mit Cetuximab ein Nutzen erzielt werden. Aufgrund der fehlenden Zulassung für KRAS-mutierte Tumoren sollte der Einsatz jedoch für spätere Therapielinien vorbehalten sein. Die adjuvante Therapie von kurativ resezierten Patienten mit einem GIST mit hohem Rezidivrisiko sollte über 36 Monate durchgeführt werden. Für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom bleibt Sorafenib die Standardbehandlung. Sunitinib und Everolimus sind wirksam bei Patienten mit progredientem pankreatischem neuroendokrinen Tumor.

* Die EASL-Kriterien berücksichtigen im Gegensatz zu den RECIST-Kriterien auch das Ausmaß der induzierten Tumornekrose.
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