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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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12. September 2016

Metronome Therapiekonzepte bei refraktären Tumorerkrankungen und hämatologischen Neoplasien

A. Reichle, Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Regensburg.

Der altgriechische Begriff „Anakoinosis“, bedeutet „Kommunikation“. Kommunikatives Reprogrammieren, d.h. Induktion von Anakoinosis (Anakoinose) in Tumoren zielt darauf ab, ein neues kommunikatives Verhalten in Tumorgeweben oder zwischen Tumor und befallenem Organ oder Wirtsorganismus durch Modifikation der Genexpression zu re-etablieren. Endogene oder therapeutisch induzierte anakoinotische Prozesse ordnen Teilnehmern in biologischen Systemen neue Gültigkeit und Bedeutung zu und machen es möglich, sog. nicht therapeutisch erreichbare onkogene Zielstrukturen zu umgehen, nämlich mit direkt (transkriptionelle Modulatoren) oder indirekt epigenetisch modifizierenden Substanzen (metronome niedrig dosierte Chemotherapie). Die technische Möglichkeit und klinische Verträglichkeit von Anakoinose-Induktion bei refraktären Tumoren und hämatologischen Neoplasien konnte in einer großen Serie von histologisch sehr verschiedenen Malignomen gezeigt werden.

Bei der Suche nach einem gemeinsamen Nenner, der die Ergebnisse intrinsischer und extrinsischer Anakoinose-Induktion erklärt, konnten vier wichtige Aspekte separiert werden: 1. Die Induktion von überall zugänglichen Kommunikationsgesetzen (der „Metabolismus“ der Evolution, modulare Ereignisse, das Tool von Rationalisierungsprozessen von „hallmarks of cancer“ sowie der holistische kommunikative Kontext), 2. die Identifizierung von zellulären Zielstrukturen, welche kommunikatives Reprogrammieren befördern (epigenetisch modifizierende Substanzen), 3. die homöostatische Signalweg-Deregulation als universale Zielstruktur der Tumortherapie und 4. unter den Effektoren nach Anakoinose-Induktion mit epigenetisch modifizierenden Substanzen Tumor-Suppressoren, die dosisabhängig dazu beitragen, das Tumorverhalten anakoinotisch zu konstituieren. Zielgerichtetes Kommunikationsdesign umfasst sehr unterschiedliche Felder der Biologie und Onkologie, bietet sehr unterschiedliche Techniken, Kommunikationsgesetze auch therapeutisch zu operationalisieren, und gibt Hinweise, wie anakoinotisch herausgeforderte biologische Systeme klinisch überwacht werden können. Die verfügbaren klinischen Daten zu Anakoinose-induzierenden Therapien zeigen, dass metronome Therapiekonzepte es schaffen, palliative Therapie in die Entwicklung effektiver Tumorversorgung zu integrieren.

Genetische Tumorheterogenität sowohl im Primarius als auch in Metastasen und ein daraus resultierendes dissoziiertes Ansprechen auf zielgerichtete Therapien zwingen dazu, neue pathophysiologische Modelle von Tumoren zu entwickeln. An neuen Modellen ausgerichtet können therapeutische Möglichkeiten ausgelotet werden, die das molekulargenetische Problem der Tumorheterogenität auf einer anderen Betrachtungsebene, der der kommunikativen Regeln, zu lösen versuchen. Neue Therapiemodelle müssen den Anspruch haben, übergreifend therapeutisch nutzbar zu sein, wenn sie als neues Modell Bestand haben sollen. Daher sollte ein neues Tumor-pathophysiologisches Modell, hier eine „Evolutions-adjustierte Tumorpathophysiologie“ (1), auf histologisch sehr unterschiedliche, refraktäre, metastasierte Tumoren und hämatologische Neoplasien erfolgreich anwendbar sein.

Insbesondere vor dem Hintergrund einer immer größer werdenden Zahl von älteren und komorbiden Patienten mit metastasierten Tumorerkrankungen, die unter maximal tolerablen Dosen erhebliche Toxizität entwickeln können, ist die medizinische Notwendigkeit groß, nicht nur klassische, auf Signalweg-Inhibition oder Zell-Eradikation ausgerichtete Therapiekonzepte zu verfolgen: In der palliativen Situation ist bei allen Wünschen an die Wirksamkeit immer auch das Primat der Lebensqualität zu beachten.


Metronome Therapiekonzepte

Die Gründe sind vielfältig, sich intensiv mit neuen pathophysiologisch begründeten Tumormodellen zu befassen. Die Weiterentwicklung der metronomen Chemotherapie hin zu metronomen Therapiekonzepten unter Einschluss von transkriptionellen Regulatoren, Rezeptor-Agonisten, hat ein neues Feld aufgetan und kommunikationstechnische Regeln im Tumorgeschehen therapeutisch aufgeschlossen (2):

Die verfügbaren klinischen Daten werden zeigen, dass metronome Therapiekonzepte es schaffen, die palliative Therapie in die Entwicklung effektiver Tumorversorgung zu integrieren.

Im vorliegenden Artikel sollen die Charakteristika metronomer Therapiekonzepte vor dem Hintergrund eines neuen tumorpathophysiologischen Konzepts diskutiert werden.

Das neue Therapiekonzept für refraktäre metastasierte Tumoren und hämatologische Neoplasien baut auf einem modifizierten Verständnis der Tumorpathophysiologie auf: Metronome Therapiekonzepte legen dem Tumorgeschehen konzeptionell uneingeschränkt kommunikative Prozesse zwischen Tumor- und Stromazellen, befallenem Organ und Organismus zugrunde (2). Das neue pathophysiologische Modell operationalisiert kommunikative Prozesse, indem es wohlbekannte Systemobjekte, Zellen, Zellkompartimente, aber auch chemisch definierbare Baubestandteile von Geweben zu System-Subjekten macht, die abhängig vom Entwicklungsgrad des Tumors und dem Tumorstadium unterschiedliche Gültigkeit, d.h. funktionelle Abrufbarkeit, aber auch differentielle Bedeutung haben können, wenn man sich z.B. das extrem unterschiedliche Vemurafenib-Ansprechen bei BRAF-mutierten Melanomen und Kolonkarzinomen verdeutlicht (3, 4). Therapeutisch stellt sich daher die entscheidende Frage, wie man medikamentös neue Gültigkeit und Bedeutung von Tumor- und Stromazellen so „einlösen“ kann, dass das Tumorwachstum gebremst wird. Der Ansatz ist daher nicht, wie üblich, Tumorwachstum antreibende Signalwege direkt zu inhibieren, sondern über Induktion molekularbiologischer Prozesse ihre Gültigkeit und Bedeutung so zu ändern, dass Tumorwachstum attenuiert oder Apoptose induziert werden kann (2).

Wie die klinischen Daten und deren Diskussion zeigen werden, eröffnen metronome Therapiekonzepte mit ihrer ausschließlich regulativen Aktivität sehr gute Möglichkeiten, das kommunikationsorientierte Therapiekonzept umzusetzen (Tab. 1). Die neue Therapieform befindet sich bereits verstärkt auf dem Weg in die Praxis und wird in einer zunehmenden Zahl von randomisierten Studien gegen Standardtherapien getestet (Prostatakarzinom, NSCLC, Melanom, refraktäre AML, multiples Myelom).
 

Tab. 1: Kommunikationsdesign bei refraktären Malignomen. A=advanced, M=metastasiert
 Tab. 1: Kommunikationsdesign bei refraktären Malignomen. A=advanced, M=metastasiert



Metronome Chemotherapie

Mit der Einführung der metronomen Chemotherapie startete das Prinzip der biomodulatorischen Therapie. Erstmalig wurde die metronome Chemotherapie im europäischen Raum Ende der 70er Jahre publiziert (13), und vor allem mit dem Ziel angewendet, Chemotoxizität abzumildern. Dass dem Therapieprinzip gegenüber der gepulsten Chemotherapie auch ein ganz anderes Wirkprinzip zugrunde liegt, wurde im Editorial des „Journal of Clinical Investigation“ 2000 dargelegt (14), das eine (metronome) präklinische Studie aus dem Labor von Robert Kerbel diskutierte (15).

Das Team des Metronomie-Pioniers Robert Kerbel hatte im Mausmodell gezeigt, dass die kontinuierliche Anwendung von niedrig dosiertem Vinblastin zusammen mit einem VEGF-Rezeptor-2-Antikörper (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) eine anhaltende Tumorregression ohne erkennbare Toxizität bewirkte.

In diesem experimentellen Therapieschema sind bereits einzelne Elemente des heutigen metronomen Therapiekonzeptes enthalten:

- regelmäßige, niedrig dosierte Gabe von Zytostatika gab dem Therapiekonzept den Namen
- Kombination zweier angiostatisch wirksamer Prinzipien (metronome niedrig dosierte Chemotherapie + Hemmung Angiogenese-vermittelnder Zytokine)
- konzertierte Attacke auf „hallmarks of cancer“
- niedrige Dosierung von Zytostatika (aber nicht des VEGF-Rezeptor-2-Antikörpers)
- geringe Toxizität

Das Grundprinzip der Kombinationstherapie – klassische zielgerichtete Therapie und metronome Chemotherapie – wurde in Regensburg weiterentwickelt zu einem metronomen Therapiekonzept, das in erster Linie regulatorisch aktive Therapieelemente umfasst und im Bedarfsfall, wie schon bei Kerbel, klassische zielgerichtete Therapie kombiniert (Tab. 1) (2, 16). Regulatorisch aktive Therapieschemata können auf maximal tolerable Dosen grundsätzlich verzichten, solange die regulatorische Aktivität aufrecht erhalten bleibt. Die regulatorisch aktive Dosis ist heute noch eine pharmakokinetisch schwer fassbare Größe und erfordert die Einführung neuer Biomarker – wie noch zu erläutern sein wird. Im Folgenden soll veranschaulicht werden, dass kombinierte metronome Therapiekonzepte heute eine eigene Therapiemodalität mit spezieller Rationale darstellen, und es sich nicht nur um eine regelmäßige, niedrig dosierte Medikamentengabe handelt. Dabei geht es vor allem auch um ein neuartiges Verständnis der Tumorevolution, das eine entsprechende therapeutische Antwort verlangt.


Wirkmechanismen der metronomen Chemotherapie

Anti-Angiogenese

Erste Versuche mit metronomer Chemotherapie im Tiermodell belegen, dass metronome Chemotherapie die Entwicklung Tumor-assoziierter Endothelzellen beinträchtigt und somit ein mögliches Wirkprinzip in der Inhibition der Neoangiogenese besteht (14, 16). Hier unterscheiden sich metronome Chemotherapie und gepulste Chemotherapie grundsätzlich. Letztere akzelleriert die Neoangiogenese während der Rekonstitutionsphase des Knochenmarks nach Chemotherapie (17). Die metronome Chemotherapie baut von ihrer Rationale her zunächst auf einem anti-angiogenetischen Therapiekonzept auf (18).

Da Pro-Angiogenese von vielen unterschiedlichen Zellsystemen getriggert werden kann, bot sich die Kombination mit anderen anti-angiogenetisch wirksamen Prinzipien an. So wurde kürzlich erst eine große randomisierte Studie im Lancet publiziert (19), die zeigt, dass metronom Capecitabin plus Bevazicumab in der Erhaltungstherapie beim kolorektalen Karzinom Vorteile bringen kann.

Als ein entscheidender therapeutischer Schritt hat sich herausgestellt, Agonisten von nukleären Transkriptionsfaktoren zur metronomen Chemotherapie mit ins Therapiekonzept aufzunehmen. Mit der Hinzunahme von transkriptionellen Regulatoren (Rezeptoragonisten) rücken auch kontinuierliche, komplette Remissionen bei refraktären Patienten in den Bereich des Erreichbaren (Nierenzellkarzinom, akute myeloische Leukämie, Langerhanszell-Histiozytose, multiples Myelom) (2).


Immunstimulation

Metronome Chemotherapie hat einen immunstimulierenden bzw. immunmodulierenden Effekt. Dieser ist für sich genommen sicherlich nicht so ausgeprägt, wie derzeit zur Verfügung stehende Immuntherapien.

Metronome Chemotherapie mit Cyclophosphamid 50 mg/d verringert bei metastasierten Patienten mit Mammakarzinom die zirkulierenden CD4+ CD25+ regulatorischen T-Zellen (Tregs) (20). Dies ist ein erwünschter Effekt, da Tregs T-Zellen und Natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die den Tumor attackieren, supprimieren. Neben dem immunmodulierenden Effekt konnte ein dauerhafter Anstieg tumorspezifscher T-Zellen unter metronomer Cyclophosphamidtherapie beobachtet werden (21). Daraus ergibt sich ein erstes vorläufiges Modell des Wirkmechanismus der metronomen Chemotherapie (Tab. 2). Die direkte Zytotoxizität dürfte bei den niedrigen Dosierungen nachgeordnet wirksam sein.
 
Tab. 2: Wirkmechanismus der metronomen Chemotherapie (17). TSP-1=Thrombospondin-1; Fas/FasL=CD95 Rezeptor/Ligand; HIF-1a=Hypoxia-inducible factor 1a
Tab. 2: Wirkmechanismus der metronomen Chemotherapie (17).



Substanz-spezifische Effekte metronomer Chemotherapien

Über anti-angiogene, immunmodulatorische Effekte hinaus haben metronom verabreichte Chemotherapeutika immer noch Substanz-spezifische Wirkprofile.

- Metronom Etoposid wirkt pro-apoptotisch (22).
- Cyclophosphamid wirkt immunstimulierend (21, 23), was vermutlich einen Gruppeneffekt der Alkylanzien darstellt.
- Vinorelbin wirkt anti-angiogen durch Verringerung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) und Induktion von TSP-1 und hat zudem eine Tumorsuppressor-Wirkung durch Induktion des PPARγ (24). Vinorelbin hat eine besonders hohe Aceton- bzw. Fettlöslichkeit mit einem XLogP3-Wert von 3,6 (Capecitabin z.B. nur von 0,6). Diese Eigenschaft ist z.B. wichtig, wenn es darum geht, die Bluthirnschranke zu überwinden.
- Topotecan supprimiert HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1-alpha), der u.a. beim Mammakarzinom überexprimiert wird und die Tumorangiogenese fördert (25).

In den Studien mit metronomer Chemotherapie wurden überwiegend die Alkylanzien Cyclophosphamid, Trofosfamid und Treosulfan, aber auch Capecitabin, Vinorelbin und Methotrexat – und diese in verschiedenen Kombinationen mit zielgerichteten Therapien – eingesetzt (2, 26).


Dosierung – Bedeutung der Pharmakokinetik

Im Rahmen metronomer Therapiekonzepte Anhaltspunkte für eine pharmakokinetisch begründete Dosierung zu finden, ist schwierig. Bisherige pharmakokinetische Daten, vor allem aus Tiermodellen und aus Kombinationstherapie-Studien sind nicht einfach zu interpretieren (27). Die klinische Erfahrung zeigt, dass die metronome Chemotherapie zumindest um 50% ohne Wirkverlust zurückgenommen werden kann. Bei den kombinierten metronomen Therapien soll eine maximale regulatorische Aktivität erreicht werden, die dann, wie gezeigt, im konzertierten Zusammenwirken zum Tumoransprechen, zur Krankheitschronifizierung oder zu anhaltenden kompletten Remissionen führen kann (2). Daher müssen in Zukunft Surrogatmarker aus dem Patientenserum gewählt werden, die uns funktionelle Änderungen in Zellkompartimenten anzeigen, und sei es nur die Rückläufigkeit des Tumor-assoziierten C-reaktiven Proteins (2, 5).

Hauptaspekt der metronomen Therapiekonzepte ist, dass bei Kombinationstherapie die Einzeldosen so niedrig dosiert werden können, dass die Therapie gut verträglich, aber gleichzeitig hoch effektiv ist, da Tumor-spezifische kommunikationstechnische Regeln genutzt werden. Das gelingt therapeutisch über die Steuerung homöostatischer Signalwege und über das Hochregulieren von Tumorsuppressoren.


Kombinierte metronome Therapien

Die gepulste Chemotherapie hat das Ziel, Tumorzellen direkt zu zerstören. Metronome Chemotherapie dagegen soll durch regulatorische Prozesse Tumorkontrolle, im besten Fall Apoptose, induzieren. Durch Kombination von metronomer Chemotherapie mit anderen metronom verabreichten regulatorischen Therapieelementen, z.B. transkriptionellen Regulatoren, Rezeptor-Agonisten von nukleären Transkiptionsfaktoren, können konzertiert pro-angiogene Prozesse und Tumor-assoziierte Entzündung inhibiert sowie Immunstimulation und Tumorsuppressoren induziert werden, etwa durch zusätzliche Gabe von PPAR(α)γ-Agonisten (PPAR, Peroxisome proliferator-activated receptor), all-trans-Retinsäure oder Glukokortikoide. Der nukleäre Rezeptor PPAR(α)γ ist ein Tumorsuppressor, der abhängig vom Tumorstadium und der Tumorhistologie herunterreguliert sein kann und durch metronome Therapie induzierbar ist (2, 24, 28).

 
Abb. 1: Kommunikations-Tools, welche sich aus biomodulatorischen Therapien ableiten lassen.
Abb. 1: Kommunikations-Tools, welche sich aus biomodulatorischen Therapien ableiten lassen.


Modulatoren von Transkriptionsfaktoren und epigenetisch modifizierende Medikamente greifen an vier wichtigen kommunikationstechnischen Tools an. Diese Kommunikations-Tools konnten aus metronomen Therapiekonzepten abgeleitet werden, die metronome Chemotherapie plus transkriptionelle Regulatoren im Therapieschema eingeschlossen haben (Abb. 1) (2):

Vier Kommunikations-Tools lassen sich anhand von metronomen Therapiekonzepten abgrenzen:

- Modularität – in der neuen Definition – beschreibt den Grad und die Spezifität, mit der Systemobjekte, Zellen, Signalwege und Moleküle kommunikativ umgewidmet werden können im Hinblick auf ihre Gültigkeit und Bedeutung (Anakoinose)
- Rationalisierungen von biologischen „hallmarks“ beschreiben die physische Organisation von Tumor-assoziierten normativen Funktionen, z.B. „hallmarks of cancer“
- Der Metabolismus der Evolution umfasst die Summe aller extrinsisch, d.h. therapeutisch, und intrinsisch induzierbaren evolutionären Prozesse innerhalb des Tumor-Environments oder des tumortragenden Organs
- Der holistische kommunikative Kontext steht für das Kommunikations-gesetz, dass der Adressierende nicht nur das Verhalten des Adressaten verändert, sondern auch umgekehrt der funktionell veränderte Adressierte eine umgewidmete Gültigkeit und Bedeutung des Adressaten impliziert.

Als Ergebnis der metronomen Kombinationstherapien wird deutlich, dass das Kommunikationsdesign differentiell den Phänotyp des Tumors verändert, das auf vielen klinischen Ebenen darstellbar wird (Tab. 3) und zu unterschiedlichsten günstigen palliativen Effekten, aber auch zu anhaltenden kompletten Remissionen führen kann.

 
Tab. 3: Kommunikationsdesign mit metronomen Therapiekonzepten und klinisches Outcome.
Tab. 3: Kommunikationsdesign mit metronomen Therapiekonzepten und klinisches Outcome.



Kombination mit klassischen zielgerichteten Therapien

Zu den wichtigen Erfahrungen mit metronomer Chemotherapie gehört, dass eine metronome Kombinationstherapie weit wirksamer ist als eine niedrig dosierte Chemotherapie alleine. Dies wurde kürzlich in einem Mausmodell mit Nierenzellkarzinom bestätigt (29): Weder der Topoisomerase-1-Inhibitor Topotecan, noch der Tyrosinkinase-Inhibitor Pazopanib hatte hier einen signifikanten Einfluss auf das Überleben, während die Kombination durchschlagend wirkte.

In Kombination mit transkriptionellen Regulatoren konnten im refraktären Krankheitsstadium am Menschen sogar anhaltende komplette Remissionen erzielt werden (2).


Kombination mit transkiptionellen Regulatoren

Die metronome Kombinationstherapie soll ausschließlich biomodulatorisch wirken und gut verträglich sein. Daher werden die genannten metronom verabreichten Chemotherapeutika mit transkriptionellen Regulatoren (Aktivatoren) kombiniert, die vor allem die Tumorsuppression über Hochregulation von Tumorsuppressoren verstärken sollen. Dazu gehören duale PPARα/γ-Agonisten wie Pioglitazon, die all-trans-Retinsäure, Interferon-α und Glukokortikoid, die alle z.B. den Tumorsuppressor PTEN (Phosphatase and tensin homolog), der bei vielfältigen Tumoren herunterreguliert ist, hochregulieren. Daneben haben natürlich alle genannten Agonisten zusätzliche Substanz-spezifische Wirkungsprofile (30) (Tab. 4). Ähnlich wie transkriptionelle Regulatoren werden auch COX-2-Inhibitoren eingesetzt, die entzündungshemmend und anti-angiogenetisch wirken und Protoonkogene supprimieren können (31).

 
Tab. 4: Transkriptionelle Regulatoren und ihre Wirkungen (Auswahl).
Tab. 4: Transkriptionelle Regulatoren und ihre Wirkungen (Auswahl).


Der Tumorsuppressor PTEN ist im normalen Gewebe zu 100% exprimiert. Ist ein solcher Tumorsuppressor mutiert oder entfällt durch komplette Herunterregulation seine Funktion ganz, kann eine Tumorzelle gleich in Apoptose gehen oder ein besonders aggressiver Tumor entstehen. Ist die Funktion des Tumorsuppressors nur bedingt eingeschränkt (z.B. auf 30-50%), muss auf jeden Fall das ganze System – die Tumorzelle und ihre stromale Umgebung – auf die neue Situation reagieren: Das Zellsystem wird kommunikativ reprogrammiert und ändert konsekutiv den Phänotyp (Abb. 2, A-D). Je geringer die Expression des Tumorsuppressors ausfällt, desto aggressiver wird der Tumor (30).
 
Abb. 2: A + B: Kommunikatives Reprogrammieren (Anakoinose) über Regulation von Tumorsuppressoren und von dysregulierten homöostatischen Signalwegen (mod. nach (1)). mCT=metronomisch niedrig dosierte Chemotherapie
Abb. 2: A + B: Kommunikatives Reprogrammieren (Anakoinose) über Regulation von Tumorsuppressoren und von dysregulierten homöostatischen Signalwegen (mod. nach (1)).
Abb. 2: C + D: Kommunikatives Reprogrammieren (Anakoinose) über Regulation von Tumorsuppressoren und von dysregulierten homöostatischen Signalwegen (mod. nach (1)).
Abb. 2: C + D: Kommunikatives Reprogrammieren (Anakoinose) über Regulation von Tumorsuppressoren und von dysregulierten homöostatischen Signalwegen (mod. nach (1)).


Es geht bei metronomen Therapiekonzepten immer darum, das dysregulierte Homöostase-System des Tumors über kommunikatives Reprogrammieren (Anakoinose) zu „normalisieren“ (Induktion von Seneszenz, Differenzierung) oder zum Zusammenbruch zu bringen (anhaltende komplette Remission). Die Tumorzelle muss gigantische Dysfunktionen von homöostatisch regulierten Signalketten etablieren, um ihre Existenzbedingungen, die „hallmarks of cancer“, zu konstituieren und aufrecht zu erhalten. Diese Dysfunktionen sind einem regulatorischen Zugriff gut – und wie in klinischen Studien gezeigt – vor allem sehr spezifisch zugänglich.

Kombinationen aus metronomer niedrig dosierter Chemotherapie plus transkriptionellem/n Regulator/en werden derzeit bei vielen metastasierten Tumorentitäten und hämatologischen Neoplasien mit gutem Erfolg in (randomisierten) Phase-II-Studien untersucht.


Homöostatische Signalweg-Deregulation als Universaltarget der Tumortherapie

Metronome Therapiekonzepte können konzeptionell als eine Form des kommunikativen Reprogrammierens von Tumor- und Stromazellen beschrieben werden, was wir mit dem Begriff Anakoinose umschreiben (2).

Gurdon zeigte als erster, dass durch Austausch des Kerns einer Eizelle durch den Kern einer somatischen Zelle das Zytoplasma der Eizelle in die Lage versetzt wird, den somatischen Zellkern so zu reprogrammieren, dass eine pluripotente Stammzelle entsteht (36). Dies wird auch erreicht, indem man eine somatische Zelle in Sequenz mit epigenetisch regulierenden Faktoren exponiert. Einen ähnlichen Effekt induziert die metronome Chemotherapie kombiniert mit transkriptionellen Regulatoren in Tumor- und Stromazellen (Abb. 3).
 
Abb. 3: Möglichkeiten des kommunikativen Reprogrammierens in Zellen und Zellsystemen (mod. nach (36)). SCNT= Somatic-cell nuclear transfer; ES-Zelle=embryonale Stammzelle
Abb. 3: Möglichkeiten des kommunikativen Reprogrammierens in Zellen und Zellsystemen (mod. nach (36)). SCNT= Somatic-cell nuclear transfer; ES-Zelle=embryonale Stammzelle


Beim kommunikativen Reprogrammieren werden keine spezifischen tumorfördernden Signalwege blockiert. Es wird lediglich versucht, die Tumorzelle durch veränderte Genexpression, vor allem von Tumorsuppressoren, pro-anakoinotisch zu beeinflussen. Einzelne Onkogene eignen sich nicht als verlässliche Therapieziele, da sie je nach Kontext und Tumor unterschiedliche Bedeutung haben können, z.B BRAF-Mutationen im Melanom und Kolonkarzinom.

Ein wesentliches Kennzeichen des kommunikativen Reprogrammierens (Anakoinose) ist, dass biologische Strukturen modular genutzt und evolutionäre Prozesse induziert werden können, so dass die physische Konstitution von „hallmarks of cancer“, die Rationalisierungsprozesse von homöostatischen Signalwegdysregulationen und der holistische kommunikative Kontext als universelle Targets für die Tumortherapie genutzt werden können. Werden nämlich eine Tumor- und eine Stromazelle durch geänderte Grenzbedingungen in ihrer Funktion geändert, können sie ganz neue Eigenschaften, eine neue funktionelle Identität annehmen (Abb. 3). So wurden Mammakarzinomzellen, die mit tumorassoziierten Fibroblasten kokultiviert und gleichzeitig einem PPARα/γ-Agonisten und all-trans-Retinsäure ausgesetzt wurden, in ihrer Funktion als Tumorstammzellen entscheidend geschwächt (28).

Durch kommunikatives Reprogrammieren ist es auch gelungen, Leukämiezellen in Makrophagen oder Granulozyten zu differenzieren (12, 37). Die Hinzunahme von Pioglitazon zum Tyrosinkinase-Inhibitor löst eine molekulare komplette Remission aus, bei unzureichender Wirksamkeit des Tyrosinkinase-Inhibitors (38).


Anakoinose: Kommunikationsdesign

Die Regulation von Tumorsuppressorgenen sowie die konsekutive Neueinstellung von homöostatisch wichtigen, aber dysregulierten Signalwegen führen zur Änderung des Phänotyps des Tumors oder zur Tumorapoptose. Die nachfolgenden Abbildungen beschreiben die vier möglichen Kommunikationswege, über welche Gültigkeit und Bedeutung einzelner Systemteilnehmer therapeutisch beeinflusst werden können (Abb. 2, A-D).


Metronome Therapiekonzepte: Klinische Daten

Behandlungstechnologien, wie das kommunikative Reprogrammieren mit biomodulatorischen Therapien zur Behandlung von refraktären metastasierten Tumoren oder hämatologischen Neoplasien, erlauben es, die Patientenversorgung auf einer vollkommen neuen Bahn weiterzuentwickeln und lassen durchblicken, wie die nächste grundlegende Veränderung der Patientenversorgung bei refraktären Erkrankungen aussehen kann (2).

Kommunikatives Reprogrammieren wird mit in ihrer Funktion umgewidmeten, zugelassenen Substanzen durchgeführt, Pioglitazon plus all-trans-Retinsäure oder Dexamethason oder Interferon-α (duale transkriptionelle Modulation) kombiniert mit metronomisch verabreichter niedrig dosierter Chemotherapie oder niedrig dosiertem 5-Azacytidin plus/minus klassischer zielgerichteter Therapie.

Publizierte Daten über Anakoinose-induzierende Therapien (6 versch. histologische Tumortypen, 144 Patienten im Alter von 0,9-83 Jahren) bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom, systemisch vorbehandeltem Nierenzellkarzinom, refraktärer akuter myeloischer Leukämie, multiplem Myelom, > Zweitlinie, chemorefraktärem Hodgkin-Lymphom oder Langerhanszell-Histiozytose heben die Möglichkeit hervor, dass kommunikatives Reprogrammieren situativ anpassbar wird (adaptive Therapie) und dann mit geringer Toxizität assoziiert ist.

Der Zugang zu Anakoinose-induzierenden Mechanismen stellt eine Tumor-typische Eigenschaft dar. So kann ein kommunikatives Reprogrammieren, trotz genetischer Heterogenität von Tumoren, extrinsische und intrinsische Resistenz überwinden, indem die konvergent organisierten zellulären Kommunikations-Tools u.a. über Hochregulation von Tumorsuppressoren moduliert werden. Wenn auch für die dargestellten metronomen Therapiekonzepte noch keine Phase-III-Studien vorliegen, so grenzen sich die Ergebnisse aus den vorliegenden Phase-II-Studien, die zum Teil randomisiert waren, jetzt schon in wichtigen klinischen Eckpunkten ab: Es können anhaltende komplette Remissionen erreicht werden, Tumorerkrankungen langfristig chronifiziert oder andere günstige palliative Effekte erzielt werden (Tab. 3).


Indikationen für eine metronome Therapie

Der Einsatz von metronomen Therapiekonzepten ist bei chemorefraktären Erkrankungen indiziert, um diese durch Biomodulation bzw. kommunikatives Reprogrammieren wieder medikamentös behandelbar zu machen. Nach vorliegenden Erfahrungen können metronome Therapiekonzepte auch noch in hohen Therapielinien zum Ansprechen führen (2). Wegen derzeit noch fehlender Phase-III-Studien erscheint es vorrangig, die Wirksamkeit bei refraktären Erkrankungen zu zeigen, bevor metronome Therapiekonzepte weiter vorn im Therapieverlauf geprüft und eingesetzt werden.

Erhaltungstherapien mit metronomer Chemotherapie wurden bereits erfolgreich in Phase-III-Studien getestet (19, 39).

Andererseits gibt es auch Argumente und vorstellbare Indikationen für den frühen Einsatz metronomer Therapiekonzepte, etwa bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand. Bei Patienten mit Hirnmetastasen bzw. Meningeosis carcinomatosa oder mit triple-negativem Mammakarzinom könnten metronome Therapiekonzepte als Alternative für die derzeit unzureichend wirksamen Induktionstherapien erwogen werden (40, 41).

Kombinierte metronome Therapiekonzepte werden derzeit bei einer Vielzahl refraktärer Erkrankungen eingesetzt wie etwa bei der akuten myeloischen Leukämie, dem multiplen Myelom, dem NSCLC, dem malignen Melanom und dem kastrationsresistenten Prostatakarzinom.


Fazit für die Praxis

- Metronome Chemotherapie wurde primär zur Reduktion der Chemotherapie-assoziierten Toxizität entwickelt. Später stellte sich heraus, dass ihre Wirksamkeit auf neuen Wirkprinzipien beruht, v.a. der Anti-Angiogenese.
- Metronome Chemotherapie wird bisher häufig als Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika oder klassischen zielgerichteten Therapien kombiniert.
- Studien mit metronomer Chemotherapie bei metastasiertem Mammakarzinom belegen eine vergleichbare Effektivität wie bei konventioneller Chemotherapie, während die Toxizität geringer sein kann.
- Metronome Therapien wurden zu biomodulatorischen Therapiekonzepten weiterentwickelt und integriert: Einzelkomponenten haben nur mehr regulatorische Funktion. Ihre Wirkung beruht auf einer konzertierten regulatorischen Aktivität. So können maximal tolerable Dosen und entsprechende Toxizitäten vermieden werden.
- Metronome Therapiekonzepte haben das Ziel, Kommunikationsprozesse in Zellsystemen zu regulieren. Agonisten von nukleären Transkriptionsfaktoren haben dabei eine wesentliche Funktion. Es geht vor allem darum, tumorassoziiert dysregulierte homöostatische Signalwege zu modulieren über Re-Expression von Tumorsuppressoren.
- Metronome Therapiekonzepte haben jetzt auch die Kapazität, bei refraktärer Erkrankung eine Remission oder langfristige Tumorkontrolle zu induzieren, aber auch vielfältige günstige palliative Effekte können erzielt werden (Tab. 3).
- Indikationen für metronome Therapiekonzepte sind derzeit chemorefraktäre Erkrankungen. Bei Patienten/innen mit schlechtem Allgemeinzustand oder mit Hirnmetastasen bzw. Meningeosis carcinomatosa könnte auch der Einsatz in einer frühen Therapielinie erwogen werden.



 
Reichle Albrecht Prof. Dr. med. Albrecht Reichle

Medizinische Klinik III,
Universitätsklinikum Regensburg
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg

E-Mail: albrecht.reichle@ukr.de











 
ABSTRACT

A. Reichle, Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Regensburg
 

The ancient Greek term „anakoinosis“, means „communication“. Communicative reprogramming, i.e. induction of anakoinosis in tumors aims at re-establishing novel communicative behavior of tumor tissues or between tumor tissue and hosting organism by re-modeling gene expression. Endogenous or therapeutically induced anakoinotic processes attribute novel validity and denotation to participators of bio-logical systems and facilitate in tumors by-passing so called undruggable oncogenic events with epigenetically (transcriptional modulators, epigenetic modifiers) and indirectly epigenetically modifying drugs (metronomic low-dose chemotherapy). The technical possibility and clinical tolerability of anakoinosis induction in refractory metastatic tumors could be shown in a large series of histologically quite different malignancies. In search for common denominators explaining results derived from intrinsically or extrinsically mediated anakoinosis, four main aspects could be separated, (1) the deduction of ubiquitously available communication rules (the metabolism of evolution, modular events, the tool of rationalizations for hallmarks in biologic systems, also in cancer, and the holistic communicative context), (2) the identification of cellular targets promoting communicative reprogramming (epigenetically modifying drugs), (3) homeostatic pathway deregulation as a universal target for cancer therapy and (4) among the effectors following anakoinosis induction with epigenetically modifying drugs, tumor suppressors, which dose-dependently contribute to anakoinotically constituting malignant behavior. Targeted communication design comprises diversified fields in biology and oncology, may offer quite different techniques for operationalizing communication rules, also therapeutically, and gives hints, how anakoinotically challenged biologic systems may be clinically monitored. Pro-anakoinotic therapies integrate palliative care in the trajectory of cancer care.
 

Keywords: anakoinosis, metronomic chemotherapy, metabolism of evolution, modular events, rationalization, communicative reprogramming
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