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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. April 2015

Mammakarzinom: Neoadjuvante Therapie - Studienlandschaft der GBG

Interview mit Prof. Gunter von Minckwitz, Frankfurt, Leiter der GBG Forschungs GmbH.

Journal Onkologie sprach mit Prof. Gunter von Minckwitz über aktuell auf der St. Gallen International Breast Cancer Conference in Wien (18.-21.03.2015) diskutierte Fragestellungen und Studien im neoadjuvanten Therapie-Setting beim frühen Mammakarzinom.

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Journal Onkologie: Welchen Stellenwert haben neoadjuvante Therapiekonzepte in der Behandlung des Mammakarzinoms? Gab es dazu Neues auf der St. Gallen International Breast Cancer Conference?

Von Minckwitz: Die neoadjuvante Therapie beim Mammakarzinom hat mittlerweile eine gewisse Bedeutung erlangt, auch in den USA nehmen diese Therapien zu, allerdings gibt es dort noch genug Kliniken, bei denen sozusagen die Chirurgen das Sagen haben. Grundsätzlich setzt eine neoadjuvante Therapie ein interdisziplinäres Vorgehen voraus. Im Grunde hat erst die FDA-Zulassung von Pertuzumab ein Exempel statuiert, weil hier erstmals die Rate pathologischer Remissionen, die pCR, als Endpunkt akzeptiert worden war; dies war sicher ein Meilenstein für die neoadjuvante Therapie. Neoadjuvante Studien sind schneller und bei kleineren Fallzahlen durchführbar, man kommt schneller zu neuen Erkenntnissen, dies ist vorteilhaft für alle Beteiligten.

Journal Onkologie: Wann kann neoadjuvant behandelt werden und welche Vorteile ergeben sich für die Patientin?

Von Minckwitz:
Früher nannte man lokal fortgeschrittene, T4- und die seltenen inflammatorischen (3%) Karzinome als Indikation für eine neoadjuvante Therapie. Heute geht man eher nach dem Subtyp: Unbestritten werden das triple-negative (TNBC) und HER2-positive Karzinom inzwischen fast nur noch neoadjuvant behandelt, weil bei diesen aggressiven Karzinomen die pCR-Rate am aussagekräftigsten für die Prognose ist, und weil Pertuzumab unter Berufung auf die FDA-Zulassung auch neoadjuvant eingesetzt werden kann. Grundsätzlich soll laut AGO-Leitlinie neoadjuvant therapiert werden, wenn bei der Patientin eine Chemotherapie gemacht werden muss, das heißt neben TNBC und HER2+, bei der die Indikation zur Chemotherapie immer besteht, auch bei einigen Luminal-B-Karzinomen, die z.B. G3 sind und z.B. einen Ki-67 von 40% haben.

Ebenso ist die neoadjuvante Therapie indiziert bei Karzinomen, die wegen ihrer Größe eine Mastektomie notwendig machen; hier hat die GeparTrio-Studie eine Korrelation gezeigt zwischen dem Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie und dem Gewicht des Brustresektats; wenn der Tumor vor der OP kleiner und eine Remission erreicht wird, muss weniger Brustgewebe entfernt werden, und der kosmetische Effekt spielt für die Frauen eine große Rolle. Was bisher aber nicht gezeigt werden konnte, ist, dass sich mit einem pCR-Ratenanstieg die Mastektomie-Rate senken lässt, dazu gibt es noch keine Daten. Bislang wird von vielen die Indikation zur Mastektomie vorab gesehen, ohne dass sich dies bei einem guten Ansprechen der Patientin relativiert; wir wollen untersuchen, woran das liegt.

Ein weiterer Vorteil für die Patientin ist, dass das Ausmaß der Operation in der Axilla abnimmt: Durch Downstaging kann eine nodal-positive Patientin nodal-negativ werden, in St. Gallen wurde die Möglichkeit eröffnet, bei diesen Patientinnen dann nur einen Sentinel Node zu machen. Und ganz wesentlich profitiert die Patientin von der Information bezüglich ihrer Prognose: mit Erreichen einer pCR besteht trotz einer aggressiven Grunderkrankung eine gute Prognose, was für diese Frauen eine extreme Erleichterung darstellt.

Journal Onkologie: Die German Breast Group hat einige neoadjuvante Studien in Planung bzw. gerade abgeschlossen, welches sind ihre wichtigsten Ziele?

Von Minckwitz:
Die GBG führt gerade eine Reihe von Studien durch, die "postneoadjuvante" Therapiekonzepte beinhalten: wenn die Patientinnen durch die neoadjuvante Therapie keine pCR ereichen, werden sie mit neuen medikamentösen Therapieansätzen behandelt, um eine Verbesserung der Prognose zu erreichen (Penelope, Katherine, Olympia).

Aktuell beschäftigen uns Themen wie die Bedeutung von Carboplatin beim TNBC (GeparSixto), die verbesserte Wirksamkeit von nab-Paclitaxel gegenüber konventionellem Paclitaxel (GeparSepto) sowie die Suche nach neuen Ansätzen bei HER2+-Patientinnen mit PIK3CA-Mutation, die nicht von einer konventionellen Chemotherapie plus dualer Blockade mit Trastuzumab/Pertuzumab profitieren. Weitere Themen: Was sagen uns Immunsignaturen, tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) für eine bessere Selektion der richtigen Chemotherapie? Mit der aktuell laufenden GeparOcto-Studie sollen die derzeit besten Regime, dosisdichtes ETC versus Carboplatin-haltige Kombination mit NPLD und Paclitaxel, miteinander verglichen werden. Auch die Evaluierung der Antitumor-Aktivität von dem RANK-Ligand Denosumab (GeparX) sowie der Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren plus Chemotherapie beim Mammakarzinom 
(GeparNuevo) werden vorbereitet.

Journal Onkologie: Die GeparSepto-Studie, deren Daten auf dem SABCS 2014 vorgestellt wurden, hat überraschend klar gezeigt, dass eine neoadjuvante Chemotherapie mit nab-Paclitaxel gefolgt von EC beim frühen Mammakarzinom eine um 9% höhere Remissionsrate erzielte als unter Paclitaxel + EC. Haben Sie eine Erklärung für diese signifikante Verbesserung?

Von Minckwitz:
Durch die nano-Partikel-"Verpackung" kann eine höhere Menge Wirkstoff appliziert werden, selbst bei der niedrigeren Dosierung von 125 mg/m2 nab-Paclitaxel werden 56% mehr Wirkstoff verabreicht als bei 80 mg/m2 Paclitaxel. Anders als beim Pankreaskarzinom konnte man beim Mammakarzinom bislang keinen Nachweis erbringen, dass die Expression des Transportermoleküls SPARC, das nab-Paclitaxel in die Tumorzellen transportiert, einen Unterschied auf das Outcome oder eine unmittelbare Wirkung auf das Stroma hat. Allerdings könnte auch die angewandte Methode eine Rolle gespielt haben, es gibt kein standardisiertes Verfahren für die SPARC-Messung. Die bessere Wirksamkeit könnte hypothetisch auch mit der Immunmodulation zu tun haben, bislang gibt es da aber keinen klinischen Nachweis.

Journal Onkologie: Was hat die Subgruppenanalyse von GeparSepto ergeben, welche Patientinnen profitierten besonders von nab-Paclitaxel?

Von Minckwitz:
Vor allem Patientinnen mit TNBC profitieren mit einer 20%igen Verbesserung der pCR-Rate, das hat uns besonders erfreut, weil die pCR-Rate den größten prognostischen Aussagewert für das Überleben hat. GeparSepto war nicht dazu gepowert, einen Nachweis für das Gesamtüberleben oder besseres PFS zu erbringen, aber einen positiven Trend dafür erwarten wir in den nächsten 5 Jahren bei den 260 nachzuverfolgenden TNBC-Patientinnen zu sehen. Wir sind sehr daran interessiert, nab-Paclitaxel in künftigen Projekten einzusetzen, können das aber im ganz großen Stil erst planen, wenn die Substanz in dieser Indikation zugelassen ist.

Journal Onkologie: Nach der 400. Patientin wurde in GeparSepto das Dosisschema modifiziert von 150 auf 125 mg/m2 nab-Paclitaxel. Sind die unter nab-Paclitaxel auftretenden Neuropathien beherrschbar, und was bedeutet die Dosisänderung für die klinische Praxis?

Von Minckwitz:
Neuropathien sind die Hauptnebenwirkung einer nab-Paclitaxel-Therapie. Und bei einem potentiell kurativen Ansatz, und darum geht es hier, ist die Neuropathie-Rate ein wichtiges Kriterium, das für oder gegen eine Therapie spricht. Der Vergleich der Neuropathie-Rate im nab-Paclitaxel-Arm und im Paclitaxel-Arm steht noch aus; wir werden diese Ergebnisse in San Antonio präsentieren. Bei der GeparSepto-Studie handelt es sich ja um nicht vorbehandelte Patientinnen - die also keine neurotoxischen Vortherapien erhalten haben - dadurch werden die Nebenwirkungsrate einschließlich der Neuropathien sowie die Effektivität der verringerten Dosis gut zu zeigen sein.

Journal Onkologie: Welche Bio-marker sind aus den Studien der letzten Jahre hervorgegangen?

Von Minckwitz:
Durch die ausgeweitete Früherkennung werden heutzutage Tumoren eher von kleinerer Größe und in einem frühen Stadium diagnostiziert. Der Grundsatz "Treat the biology not the stage" gilt nach wie vor, nicht die Größe des Tumors ist maßgeblich, sondern die biologische Aggressivität. Die Aggressivität wird in Deutschland hauptsächlich über den Ki-67 ermittelt, der uPA/PAI-1-Test ist aus dem Fokus geraten. Augenblicklich wird eine Debatte geführt, ob der Ki-67 als Informationsquelle gegenüber Genexpressionstests ausreicht. Da spielt auch der Kostenfaktor mit, wenn diese Tests nicht von den Kassen übernommen werden. Die Reproduzierbarkeit von Ki-67 gilt als nicht so gut. In Deutschland haben die Pathologen aus den Studien aber mit Ki-67 wesentlich mehr Erfahrungen als in den USA - bei uns entsprechen die lokal gemessenen Werte den zentral gemessenen, daher ist das in Deutschland unproblematisch. Für Gensignaturen gibt es aber den „Graubereich“ der intermediären Ki-67-Werte, wo ich deren Stellenwert sehe. Ende 2015 werden erste Daten zu Gensignaturtests, z.B. aus der Mindact-Studie mit dem Mammaprint, veröffentlicht werden, bislang sehen wir sie nur als prognostischen Marker. Ob sich daraus noch Biomarker ergeben, also prädiktive Aussagen treffen lassen, warten wir mal ab.

Journal Onkologie: PIK3CA-mutierte Mammakarzinome sind meist auch AR-positiv, kommen hier gezielte AR- und PIK3CA-Therapien? Und gibt es Ansätze mit den vielgelobten Checkpoint-Inhibitoren?

Von Minckwitz:
Zu den PIK3CA-mutierten Karzinomen ist die Datenlage schwer zu intepretieren, es konnte keine Korrelation zwischen Effektivität der Substanz, die in Phase 1 getestet wird, und dem Mutationsstatus festgestellt werden. Da muss man die Studien abwarten.

Der Androgenrezeptor-Nachweis beim Mammakarzinom ist schwer zu erbringen; beim Prostatakarzinom ist der AR bei den meisten Zellen positiv, beim Mammakarzinom sind die Tests noch nicht richtig etabliert. Die Fragestellung ist, ob eine kleine Untergruppe des TNBC, die eine solche AR-Positivität aufweist, von einer Antiandrogentherapie profitieren würde. Auch da steht man aber noch ganz am Anfang. Zu den Checkpoint-Inhibitoren fragen wir uns, wirken die nur, wenn eine überaktive Immunantwort vorliegt, also wenn TILs da sind, oder können sie selbst eine Immunmodulation induzieren? Das wollen wir u.a. mit der GeparNuevo-Studie herausfinden.

Es gilt in den kommenden Jahren, diese und viele weitere spannende Fragen zu klären, um die Prognose der Patientinnen mit den verschiedenen Mammakarzinom-Subtypen immer weiter zu verbessern.

ab

Vielen Dank für das Gespräch!

AB
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