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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. Juni 2014

GIST: Mutationsanalyse bestimmt die Therapieentscheidung

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) zählen mit einer Inzidenz von 15/1.000.000 zu den seltenen Tumoren, sind aber gleichzeitig die häufigsten nicht epithelialen Neoplasien im Gastrointestinaltrakt. Am höchsten ist die Inzidenz in der 50. bis 70. Lebensdekade, seltene Subtypen kommen auch bei Jüngeren vor. Eine Mutationsanalyse ist für die Diagnostik zwingend notwendig, da der Genotyp für die Prognose relevant und für das Ansprechen oder Nicht-Ansprechen auf einen Tyrosinkinaseinhibitor prädiktiv ist.

GIST entstehen in der Submukosa und zeigen histologisch ein breites Spektrum. Sie konventionell morphohistologisch einzugrenzen ist schwierig und endet häufig mit Fehldiagnosen, berichtete der Pathologe Prof. Stephan Dirnhofer, Basel. Führendes immunhistochemisches Merkmal der GIST ist die Expression von c-KIT [CD117] und DOG-1, die sich bei ca. 95% aller GIST nachweisen lässt. DOG-1 ist außerdem bei etwa einem Drittel der c-KIT negativen GIST exprimiert.

Eine Mutation im c-kit-Gen ist am relevantesten, sie ist bei etwa 85% der GIST vorhanden, bei ca. 70% im Exon 11 und ca. 10% im Exon 9. Bei etwa 5% aller GIST findet sich eine Mutation des PDGF-Rezeptors alpha (PDGFRA), sehr selten sind BRAF-Mutationen. Bei den verbleibenden GIST, bei denen sich (noch) keine Mutation nachweisen lässt, spricht man vom Wildtyp.

Bei einem Teil der GIST findet sich ein Ausfall des Succinat-Dehydrogenase(SDH)-Komplexes, der ubiquitär vorkommt und eine Rolle bei der oxidativen Phosphorylierung spielt. SDH-defiziente GIST findet man überwiegend bei jüngeren Patienten. Typisch ist ein extrem langer, chronischer Verlauf. Sie sind ausschließlich auf den Magen begrenzt, sind c-KIT-Wildtyp, exprimieren aber stark KIT-Protein. Dirnhofer empfahl daher, bei "Wildtyp"-GIST eine SDH-Mutations-analyse durchzuführen.

"Tyrosinkinaseinhibitoren" sind ganz klar das Rückgrat der GIST-Behandlung“, sagte Prof. Bernd Kasper, Mannheim. Die derzeit einzigen in Europa zugelassenen Medikamente zur GIST-Behandlung sind Imatinib und Sunitinib. Mit der Zulassung von Imatinib kam es zu einer dramatischen Verbesserung des Überlebens von Patienten mit c-KIT- positivem metastasierten GIST (Abb. 1).

Eine adjuvante Therapie mit Imatinib wird für Patienten mit einem relevanten Rezidivrisiko empfohlen. Für die Einschätzung des Rezidivrisikos werden Tumorgröße, -lage und Mitoserate herangezogen. Als Patienten mit einem signifikanten Rezidivrisiko gelten jene mit Magen-GIST bei einer Tumorgröße > 10 cm und/oder einer Mitoserate > 5/5 mm2, wenn der Tumor < 2 cm ist. Ein höheres Rezidivrisiko haben "Nicht-Magen"-GIST. Patienten mit Tumorlokalisation in Duodenum, Jejunum, Ileum oder Rektum haben ein signifikantes Rezidivrisiko bei einer Tumorgröße > 5 cm oder einer Mitoserate > pro 5 mm2 unabhängig von der Tumorgröße.
 

Abb. 1: Überleben metastasierter GIST unter Imatinib.
 

Die aktuellen ESMO-Leitlinien sprechen sich bei Patienten mit primär-operablem GIST und hohem Rezidivrisiko für eine 3-jährige adjuvante Imatinib-Therapie mit 400 mg/Tag aus. Bei intermediärem Rezidivrisiko kann eine Therapieentscheidung zusammen mit dem Patienten getroffen werden. Grundlage für die Empfehlung einer 3-jährigen adjuvanten Imatinib-Therapie war die SSGXVIII-Studie, die eine 3-jährige mit einer 1-jährigen Imatinib-Behandlung verglich. 5 Jahre nach Therapiebeginn waren signifikant mehr Patienten unter 3-jähriger Therapie rezidivfrei (65,6%) als unter 1-jähriger Behandlung (47,9%) (HR 0,46; p<0,0001). Zudem verlängerte sich das Gesamtüberleben bei den länger therapierten Patienten (92,0% vs. 81,7%; HR 0,45; p=0,019). Wichtig ist eine Mutationsanalyse vor Therapie, da Patienten mit einer PDGFRA-Mutation im Exon 18 (D842V) eine intrinsische Resistenz gegen Imatinib aufweisen. Vorzugsweise findet sich diese Mutation beim Magen-GIST.

Auch nach 3 Jahren adjuvanter Therapie mit Imatinib treten in den 2 Folgejahren noch Rezidive auf, so Kasper. Bleiben die Patienten hingegen in den 2 Folgejahren rezidivfrei, so seien sie weitgehend "in Sicherheit".

Follow-up Strategien von chirurgisch behandelten Patienten mit lokalisiertem GIST sind nicht einheitlich und variieren in einzelnen Zentren. Kaspar empfahl ein Follow-up für "High-risk"-Patienten alle 3-6 Monate für 3 Jahre, während einer adjuvanten Therapie ggf. auch engere Intervalle zum Nebenwirkungsmanagement. Nach Absetzen der adjuvanten Therapie alle 3 Monate für 2 Jahre, dann alle 6 Monate für 3 Jahre, danach jährlich für weitere 5 Jahre. Bei "Low-risk"-Patienten ist alle 6-12 Monate für 5 Jahre ein Follow-up zu empfehlen. Bei "Very-low-risk"-Patienten ist kein Follow-up notwendig.

as

Pressekonferenz: Klinisches Management der GIST/Beste Behandlungsqualität im Rahmen der Sarkomkonferenz 2014. Veranstalter Novartis Onkology. Berlin, 19. März 2014

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