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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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04. August 2016

Mit „next generation sequencing“ und „liquid biopsy“ schneller ans Ziel

Diagnostik und Therapiemonitoring von GIST

Interview mit Prof. Dr. Eva Wardelmann, Direktorin des Gerhard-Domagk-Institutes für Pathologie (GDI), Münster.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) stellen etwa 5% aller Sarkome dar und zählen zu den seltenen Erkrankungen. Häufig verursachen sie keinerlei Beschwerden und werden deshalb oft erst in einem fortgeschrittenen Stadium erkannt. Neben den klassischen Diagnosemethoden spielt die Mutationsanalyse bei GIST eine wichtige Rolle für die Einschätzung der Prognose und des Ansprechens auf eine Therapie. Frau Prof. Eva Wardelmann, Direktorin des Gerhard-Domagk-Institutes für Pathologie (GDI) in Münster sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über zukünftige Szenarien der molekularen Diagnostik sowie der Entwicklung von Therapiealgorithmen und Therapiemonitoring mittels „next generation sequencing“ und „liquid biopsy“.
Prof. Dr. Eva Wardelmann
JOURNAL ONKOLOGIE: Frau Prof. Wardelmann, wie viele Mutationen bei GIST sind mittlerweile schon bekannt, und wie ist deren prognostische und prädiktive Bedeutung?

Wardelmann:
Etwa 90% der GIST gehen auf eine Mutation im KIT- oder PDGFRα-Gen zurück, etwa 2% auf eine Mutation im Succinatdehydrogenase-Komplex (SDHA-D) und 0,2% haben eine BRAF-Mutation. Der Anteil der sog. Wildtyp-GIST, bei denen bislang die Pathogenese unklar ist, wird also immer kleiner.

Zur prognostischen Bedeutung gibt es unterschiedliche Meinungen. Ich persönlich bin davon überzeugt, dass bestimmte Deletionsformen mit einem aggressiven Phänotyp einhergehen, so wie die W557_K558-Deletion in KIT Exon 11. Wir haben die Beobachtung gemacht, dass diese Deletion sehr aggressive GIST hervorbringt, die gleichzeitig aber exzellent auf Imatinib ansprechen. Zusammen mit anderen Arbeitsgruppen konnten wir zeigen, dass gerade Patienten mit Magen-GIST, die nach Größe und Mitosenzahl ein mittleres Risiko haben würden, bei Vorliegen dieser Deletion zur Hochrisikogruppe gehören, so dass wir zu einer adjuvanten Behandlung mit Imatinib in diesen Fällen raten würden. Damit fließt zum ersten Mal die Mutationsanalyse in den Therapiealgorithmus mit ein (1).

Bei KIT-Exon-9-Mutationen gehen die Meinungen bezüglich ihrer prognostischen Relevanz ebenfalls auseinander. Einige sind der Überzeugung – dazu gehöre auch ich – dass Exon-9-Mutationen aggressivere GIST hervorbringen. Andere führen dies darauf zurück, dass es sich dabei meist um Dünndarm-GIST handelt, die per se aggressiver sind.

Die PDGFRα-mutierten GIST, die fast ausschließlich im Magen vorkommen, sind auf jeden Fall prognostisch günstiger. Prognostisch ungünstig sowohl wegen stark aktivierender Mutationen in KIT Exon 9 oder 11 sowie aufgrund der Lage, die oft keine radikale Operation zulässt, sind GIST im Rektum. Die selten vorkommenden BRAF-mutierten GIST sind meistens wenig aggressiv.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Voraussetzungen sollten Labore für den Mutationsnachweis bei GIST erfüllen?

Wardelmann:
Bei GIST-Mutationen, gerade in KIT Exon 11, ist das Spektrum sehr breit, und es kann sehr schwierig sein, die Sequenzanalyse richtig zu interpretieren. Der Nachweis ist nicht so einfach wie z.B. der Nachweis einer BRAF-Mutation beim Melanom. Deshalb würde ich persönlich empfehlen, dass eine Mutationsanalyse bei GIST nur in Laboren durchgeführt wird, die mindestens 50 GIST pro Jahr untersuchen, und die zudem regelmäßig an anerkannten Ringversuchen teilnehmen.


JOURNAL ONKOLOGIE: Mit welchen Sekundärmutationen ist bei Resistenzen zu rechnen, und was bedeutet das für die Therapie?

Wardelmann:
Ein Großteil der Primärmutationen spielt sich intra- oder extrazellulär in der Nachbarschaft der Zellmembran ab. KIT Exon 9 und Exon 11 kodieren diese Abschnitte. Die Sekundärmutationen befinden sich weiter intrazellulär – meist dort, wo ADP zu ATP phosphoryliert wird – und aktivieren einen nachgeschalteten Signalübertragungsweg. Diese Mutationen treten bei GIST fast immer in KIT Exon 13 oder Exon 14 (in der ATP-Bindungstasche) auf. Befindet sich dort eine Sekundärmutation, dann kann Imatinib nicht mehr binden, und somit kann der Rezeptor nicht mehr gehemmt werden. Eine weitere Sekundärmutation in KIT Exon 17 liegt noch weiter intrazellulär in der TKI-Domäne und führt dazu, dass der Rezeptor dauerhaft aktiviert ist. Imatinib bindet aber nur an den inaktiven und nicht an den dauerhaft angeschalteten Rezeptor.

Bei Sekundärmutationen in KIT Exon 13 und 14 ist Sunitinib wirksam. Sunitinib wirkt bei Exon 11 weniger gut als Imatinib und hat mehr Nebenwirkungen, weshalb es nur in der Secondline zugelassen ist. Sunitinib wirkt auch gut bei einer KIT-Exon-9-Mutation, wird aber auch dort nicht in der Primärsituation eingesetzt.

Bei einer Exon-17-Sekundärmutation kann Regorafenib eingesetzt werden, das ein breiteres Wirkungsspektrum hat und eine größere Chance bietet, dass auch die Exon-17-Mutation darauf anspricht, allerdings hat der Hersteller kürzlich den Vertrieb dieser Substanz in Deutschland gestoppt. Ansonsten gibt es keinen spezifischen Exon-17-Inhibitor. Aktuell werden viele Inhibitoren bei GIST untersucht wie z.B. Inhibitoren des HSP90-, mTOR- oder AKT-Pathways. Grundsätzlich sollte aber alles, was etablierte Linien verlässt, in Studienzentren durchgeführt werden.


JOURNAL ONKOLOGIE: Was sind derzeit die „Hot Topics“ bei GIST?

Wardelmann: Die größte Herausforderung aus meiner Sicht ist jetzt die Frage: Wie kann man die Patienten heilen? Klinisch erprobt werden Kombinationstherapien, um diesem Ziel näher zu kommen. Ein interessanter Aspekt bei Rektum-GIST ist die alleinige TKI-Therapie ohne anschließende Operation ähnlich wie beim Rektumkarzinom.

Sehr interessant ist das next generation sequencing (NGS) in der GIST-Diagnostik. Denn es handelt sich ja um einen Tumor, bei dem ganz unterschiedliche Genabschnitte von einer Mutation betroffen sein können – allein bei KIT in Exon 9, 11, 13, 14, 17, dann in PDGFRα in Exon 12, 14, 18, hinzu kommen noch BRAF- und KRAS-Mutationen. Mittels NGS ist es möglich, die Sequenzierung von Genabschnitten in hundertfacher oder sogar tausendfacher Abdeckung darzustellen. Dadurch lassen sich auch niederfrequente Mutationen in Proben mit geringem Tumorzellgehalt oder in Tumorsubklonen viel besser entdecken als mit der klassischen Sanger-Sequenzierung. Das NGS wird noch einmal neue Erkenntnisse zu möglichen alternativen Pathogenesemechanismen zu GIST aufdecken helfen.

Ein weiteres sehr aktuelles Thema ist das „Follow-up“ der GIST-Erkrankung mit „liquid biopsy“. Bubnoff et al. (2) konnten zeigen, dass tumorspezifische Mutationen im Plasma von GIST-Patienten als tumorspezifische Biomarker genutzt werden können. Ich bin überzeugt, dass das Therapiemonitoring mittels „liquid biopsy“ in Zukunft eingesetzt werden wird.

Eine Idealvorstellung aus meiner Sicht: Man bestimmt am Anfang die Mutation mit NGS, dann erhalten die Patienten, wenn indiziert, neoadjuvant eine Imatinib-Behandlung. Am Operationspräparat kann das Therapieansprechen sehr gut beurteilt werden. Falls keine neoadjuvante Vorbehandlung erfolgt, dient das Operationspräparat der Prognoseabschätzung anhand von Größe, Mitosezahl und Lokalisation. Der Mutationsstatus zur Planung der postoperativen Therapie sollte in jedem Fall erhoben werden, entweder an der Primärbiopsie oder am Tumorresektat. Ich könnte mir vorstellen, dass in Abhängigkeit vom Mutationsstatus die Dauer der adjuvanten Behandlung unterschiedlich lang sein könnte, d.h., dass man bei aggressiveren Mutationen länger als 3 Jahre adjuvant behandelt. Von den Patienten, die adjuvant behandelt werden, würde ich die Imatinib-Basislevel bestimmen, um festzustellen, wie gut der Patient Imatinib resorbiert. Im weiteren Verlauf könnte neben dem Monitoring z.B. mit PET-CT oder anderen bildgebenden Methoden auch eine Blutbestimmung durchgeführt werden, um anhand zirkulierender Tumor-DNA tumorspezifische Mutationen nachzuweisen.

Das „fine tuning“ der Therapie wird durch die neuen genomischen Methoden maßgeblich beeinflusst werden. Es stellt sich jetzt die Frage, wann eine für jeden Patienten zugängliche und bezahlbare flächendeckende Versorgung zur Verfügung stehen wird. Der sinnvolle Einsatz der genannten modernen Methoden setzt natürlich voraus, dass wir über viele Daten verfügen, die prospektiv gesammelt werden und die Sinnhaftigkeit der eingesetzten Algorithmen zeigen müssen.


JOURNAL ONKOLOGIE: Was bedeutet das für die Zukunft?

Wardelmann: Wir brauchen Register und Strukturen, die das Datensammeln vereinfachen – intelligente bioinformatische Systeme, die diese genomischen Befunde mit den klinischen Follow-up-Daten verbinden.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Aktivitäten gibt es in dieser Richtung?

Wardelmann: In Münster entwickeln wir gerade ein Sarkom-Netzwerk für NRW, das vom Verein „Förderung Krebsforschung NRW e.V.“ finanziell unterstützt wird. Ziel des Projektes ist es, alle Gewebeproben von Weichgewebstumoren und GIST zentral in einer Datenbank zu registrieren. Die Pathologien der 7 Universitätskliniken in NRW – neben Münster sind Aachen, Bochum, Bonn, Düsseldorf, Essen und Köln dabei – haben sich dazu bereit erklärt, die bei ihnen diagnostizierten Fälle zu sammeln und gemeinsam diagnostische Algorithmen zu entwickeln. Die Zweitbegutachtung der Gewebeproben erfolgt dann im Gerhard-Domagk-Institut. Über den Kontakt zu aktiven Sarkom-Zentren in NRW wie dem Universitätsklinikum Münster und dem Westdeutschen Tumorzentrum in Essen kooperiert das neue Netzwerk auch mit der German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG) sowie der Arbeitsgemeinschaft Internistischer Onkologen. Nach einem Jahr sollen dann von allen Pathologen in NRW die diagnostizierten Fälle gesammelt werden. Idealerweise schaffen wir eine Verknüpfung dieser Daten mit den klinischen Daten aus dem Krebsregister. Dahinter steckt ein unheimlich großer logistischer Aufwand, doch zugleich auch ein immenses Potential, dessen oberstes Ziel die effizientere Behandlung von GIST- und Sarkompatienten ist.


Vielen Dank für das Gespräch!
Literatur:
(1) Wozniak A et al. Ann Oncol 2012;23(2):353-60.
(2) Bubnoff N et al. Clin Cancer Res 2013;19(17): 4854-67.
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