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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. März 2012

Alte Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

U. Wedding, Universitätsklinikum Jena.

Die Inzidenzrate der akuten myeloischen Leukämie (AML) steigt altersabhängig deutlich an. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei ca. 65 Jahren. Altern ist assoziiert mit einer Vielzahl von Veränderungen, die im Rahmen von Therapieentscheidungen zu berücksichtigen sind. Da das Spektrum der Belastung durch die Therapie erheblich variiert, von allogener Blutstammzelltherapie nach myeloablativer Konditionierung bis hin zu rein supportiver Therapie, sind Kriterien für Therapieentscheidungen wesentlich. Neben Charakteristika der Erkrankung sind altersassoziierte Veränderungen der Charakteristika des Patienten hierbei entscheidende Kriterien.
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Epidemiologie

Die geschätzte Inzidenzrate der AML beträgt 5 für die Gruppe der 50-64-Jährigen, 12 für die 65-74-Jährigen und 22 für > 75-Jährige. Die 2-Jahres-Überlebensrate liegt bei 30%, 15% und 5% für die jeweilige Altersgruppe (www.seer.gov). Die Erkrankung zeigt also einen eindeutigen Anstieg der Inzidenzrate in Abhängigkeit vom Alter sowie – ebenfalls abhängig vom Alter – eine deutliche Verschlechterung der 5-Jahres-Überlebensrate.

Kohortenstudien

Da alte Patienten in deutlich geringerem Umfang in randomisierte klinische Studien eingeschlossen werden als junge Patienten, geben diese klinischen Studien nur in begrenztem Umfang Auskunft über die Behandlungsrealität für alte Patienten [1, 2].

Ein umfangreicher systematischer Review, der die Behandlungssituation von über 60-jährigen Patienten mit AML untersuchte, wurde von Deschler et al. publiziert. Sie identifizierten 36 Studien, die insgesamt 12.370 Patienten einschlossen. Ca. 50% der Patienten erhielten eine intensive Induktionstherapie, 30% eine nicht-intensive Chemotherapie und 20% eine rein supportive Therapie. Das mediane Überleben der intensiv behandelten Patienten betrug 30 Wochen, das der nicht-intensiv behandelten 12 Wochen und das der rein supportiv behandelten 7,5 Wochen [3].

Um über die Versorgungsrealität Auskunft zu erhalten, sind Registerstudien daher eine wesentliche Ergänzung des Erkenntnisgewinns. Im idealen Fall ergänzen sich Registerstudien und randomisierte Studien. Dann ist es möglich, diejenigen der alten Patienten, die in randomisierte Studien eingeschlossen sind, mit jenen zu vergleichen, die nicht eingeschlossen werden. Ein wesentlicher Bestandteil einer solchen umfassenden Erhebung sollte ein Geriatrisches Assessment zur strukturierten Erfassung der Patientencharakteristika sein.

Aktuelle Daten aus dem schwedischen AML-Register sind von Juliusson et al. publiziert worden. Dieses Register erfasste ca. 98% aller Fälle mit AML in Schweden. 2.767 Patienten wurden im Zeitraum 1995-2007 eingeschlossen. Das mediane Erkrankungsalter betrug 72 Jahre. Neben der Darstellung des altersabhängigen Anstiegs der Inzidenzrate berichten die Autoren den mit dem Alter zunehmend hohen Anteil von Patienten mit schlechtem Performance-Status (PS). Einen schlechten Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-PS hatten bei den 50-54-Jährigen 24% der Patienten, bei den 60-64-Jährigen 38%, bei den 70-74-Jährigen 48%, bei den 80-84-Jährigen 62% und bei den > 90-Jährigen 77%. Insgesamt erhielten 62% der Patienten eine intensive Induktionstherapie. Ihr Anteil nahm mit steigendem Alter und steigendem PS ab und wird detailliert in Tabelle 1 dargestellt. Frühe Todesfälle waren häufiger bei Patienten zu beobachten, die älter waren, die einen schlechten PS hatten und die nicht intensiv behandelt wurden. Das mediane Überleben nahm mit jeder Altersdekade ab. Es betrug 1.119 Tage in der Gruppe der 16-55-Jährigen, 359 Tage bei den 56-65-Jährigen, 184 Tage bei den 66-75-Jährigen und 80 Tage bei den 76-89-Jährigen [4].

Insbesondere die Situation sehr alter (80 Jahre und älter) Patienten mit AML ist unzureichend untersucht. Die umfangreichste Fallserie aus einer Institution, dem Roswell Park Cancer Institute, wurde kürzlich von Harb et al. publiziert. Sie berichten über 92 Patienten, die über einen 18-Jahres-Zeitraum in ihrer Institution behandelt wurden. Allen Patienten wurde eine intensive Induktionstherapie angeboten, zwei Drittel entschieden sich für diese Therapie, ein Drittel der Patienten entschied sich für eine beste supportive Therapie. Das mediane Überleben der gesamten Gruppe betrug 3,1 Monate, 4,0 Monate in der intensiv behandelten Gruppe, 1,6 Monate in der supportiv behandelten [5].

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Tab. 1: Relativer Anteil der Patienten mit intensiver Induktionschemotherapie in Abhängigkeit vom Alter und vom Performance-Status [4].

Charakteristika der Erkrankung

Unter dem Überbegriff AML verbirgt sich eine Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungsformen, die durch genetische Veränderungen der leukämischen Blasten zu charakterisieren sind. Ein Teil dieser genetischen Veränderungen ist durch zytogenetische, ein anderer nur durch molekulare Untersuchungen zu identifizieren.

Zytogenetische Risikogruppe

Wichtigster prognostischer Faktor seitens der Leukämie ist die Zuordnung zu einer der zytogenetischen Risikogruppen. Es werden in der Regel drei Gruppen unterschieden, günstige, intermediäre und ungünstige. Tabelle 2 beschreibt die Zuordnung der zytogenetischen Befunde zu diesen drei Risikogruppen und die damit verbundene Prognose, Tabelle 3 die relative Häufigkeit zytogenetischer Befunde in Abhängigkeit vom Alter.

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Tab. 2: Zuordnung zytogenetischer Veränderungen zu Risikogruppen und damit verbundene Prognose des 5-JahresÜberlebens und der Rezidivrate [23]. Die Daten stammen aus der AML-10 Studie und beziehen sich auf Patienten im Alter bis 55 Jahre.

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Tab. 3: Die Häufigkeit von zytogenetischen Veränderungen in Abhängigkeit vom Alter [24].

Molekulare Veränderungen

In den zurückliegenden Jahren wurde eine Reihe molekularer Veränderungen identifiziert, die zwar eine weitere Zuordnung der Erkrankung in prognostisch unterschiedliche Gruppen ermöglichen, deren Stellenwert im Rahmen von Therapieentscheidungen aber weiter untersucht werden muss [6].

Charakteristika des Patienten

Neben Charakteristika der Erkrankung sind Charakteristika des Patienten mit der Prognose der AML assoziiert. Die prognostisch relevanten Patientencharakteristika sollten strukturiert erfasst werden. Dies gelingt am ehesten durch ein Geriatrisches Assessment, da einige relevante Bereiche, in denen sich typischerweise Veränderungen finden können, einer konventionellen Anamnese-Erhebung und körperlichen Untersuchung leicht entgehen können.

Tabelle 4 beschreibt die durch ein Geriatrisches Assessment erfassten Bereiche. Zudem ist die Abschätzung der bei Erreichen eines bestimmten Alters verbleibenden Lebenserwartung notwendig; die sogenannte ferne Lebenserwartung ist in Tabelle 5 wiedergegeben.

Aktuell hat die Task Force Cancer in the Elderly der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) [7] eine Empfehlung publiziert, welche Assessment-Instrumente eingesetzt werden können [8]. Wie Heidi Kleppin und Kollegen zeigen konnten, ist ein solches Assessment auch bei Patienten mit AML gut durchführbar [9].

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Tab. 4: Kategorien des Geriatrischen Assessments und Instrumente zu ihrer Erfassung.

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Tab. 5: Die aktuellen Sterbetafeln (2008/2010) geben für Frauen und Männer folgende durchschnittliche Lebenserwartung (Jahre) im jeweiligen Alter an (www.destatis.de).

Komorbiditäten

Komorbiditäten sind typisch für alte Patienten und von hoher Relevanz im klinischen Alltag, in klinischen Studien aber unzureichend untersucht. Etienne et al. untersuchten in einer retrospektiven Fallserie von 133 Patienten mit AML im Alter von 70 Jahren und älter die Bedeutung der Komorbiditäten für das Erreichen einer kompletten Remission (CR). Sie konnten 4 ungünstige Faktoren für das Erreichen einer CR identifizieren, eine ungünstige zytogenetische Risikogruppe, eine hohe initiale Leukozytenzahl, eine Expression von CD34 auf den leukämischen Blasten und Komorbiditäten > 1 im Charlson Comorbidity Score [10].

Funktioneller Status

In einer monozentrischen Studie konnten wir zeigen, dass geriatrische Funktionsscores unabhängig mit dem Überleben von Patienten mit AML assoziiert sind [11].

Demenz und Depression

Altersabhängig steigt die Prävalenz von Demenzen und Depression an. Ihr jeweiliger Stellenwert im Rahmen der Betreuung alter Patienten mit AML ist bisher unzureichend untersucht.

Soziale Unterstützung

Pinquart et al. untersuchten die Bedeutung der sozialen Unterstützung für das Überleben von Patienten mit AML. Sie fanden, dass Patienten mit einer höher wahrgenommenen sozialen Unterstützung länger lebten als diejenigen mit geringer [12].

Therapie

Das Spektrum der Therapie könnte kaum größer sein. Es reicht von einer allogenen Blutstammzelltherapie (BSCT) nach klassischer Konditionierung, einer BSCT nach dosisreduzierter Konditionierung, einer intensiven Induktionschemotherapie, einer niedrig dosierten Chemotherapie, einer Behandlung mit Differenzierung-induzierenden Substanzen, einer Therapie mit deacetylierenden Substanzen bis hin zu einer alleinigen supportiven Therapie.

In diesem weiten Spektrum orientieren sich die Therapieentscheidungen an zwei Bereichen, den Charakteristika der Erkrankung und den Charakteristika des Patienten. Im Folgenden wird im Wesentlichen auf die Bedeutung von altersabhängigen Veränderungen der Charakteristika des Patienten eingegangen.

Die Toxizität der dargestellten Therapieformen variiert erheblich. Sinnvoll ist, zwischen frühen und späten Toxizitäten zu unterscheiden.

Bei alten Patienten mit AML untersuchten Walter et al. Faktoren, die mit einem frühen Sterben der Patienten nach Einleitung einer intensiven Induktionschemotherapie assoziiert waren. Sie definierten als „treatment related mortality“ (TRM) ein Versterben der Patienten innerhalb von 28 Tagen nach Einleitung der Induktionstherapie. Die Patienten stammten aus 2 Kohorten, zum einen der South-West-Oncology-Group (SWOG) und zum anderen dem M.D. Anderson Cancer Centre. Es wurden 3.365 Patienten eingeschlossen, 41% bzw. 53% der Patienten waren älter als 60 Jahre, die Spanne betrug 14-89 Jahre. 10,3% der Patienten verstarben innerhalb von 28 Tagen nach Therapiebeginn. Performance-Status (AUC=0,75) und Alter (AUC=0,65) waren die wichtigsten Einzelfaktoren, die mit einer TRM assoziiert waren. Die Integration weiterer Faktoren verbesserte das Modell bis zu einer AUC von 0,83. Wurde dann das Alter herausgenommen, betrug die AUC 0,82. Die Autoren werten dies als Hinweis, dass das Alter ein Surrogat für weitere prognostisch ungünstige Variablen ist [13].

Auch eine der deutschen AML-Studiengruppen, die German Acute Myeloid Leukaemia Cooperative Group (AML-CG), ging der Frage nach, welche Parameter pro-gnostisch mit dem Erreichen einer CR und früher Todesfälle assoziiert sind. Körpertemperatur, Alter, de-novo-Genese, Hämoglobin-, Thrombozyten-, Fibrinogen- und Lactat-Dehydrogenase-Konzentrationen waren signifikant mit dem Erreichen einer CR und frühen Todesfällen assoziiert. Die Autoren stellen eine web-basierte Formel zur Verfügung, in die diese Parameter eingegeben werden können und dadurch die individuellen Chancen und Risiken besser identifiziert werden können. Offen bleibt, welche Risikoeinordnung in welche Entscheidung münden sollte [14].

Therapieoptionen für Patienten, die sich nicht für eine intensive Induktionstherapie qualifizieren

Es besteht derzeit kein Konsens, welcher Patient sich für eine intensive Induktionstherapie qualifiziert und welcher nicht. Daher wird in Studien, die Therapieoptionen für diese Patientengruppe evaluieren, die Entscheidung meist dem behandelnden Arzt überlassen. Aus Studien zum Geriatrischen Assessment ist allerdings bekannt, dass das Geriatrische Assessment sensitiver ist, Patienten als nicht fit für eine Chemotherapie zu klassifizieren, als die Einschätzung durch den Arzt [15].

Eine Reihe von Substanzen ist aktuell auf ihren Stellenwert im Rahmen der Behandlung der AML untersucht worden. Sie sind zum Teil primär bei Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) getestet worden.

Ara-C

Die Therapie mit niedrig dosiertem Ara-C ist die am längsten und häufigsten eingesetzte Therapie, wenn keine intensive Induktionstherapie erfolgt. In einer Studie (AML-14) des Britischen Medical Research Counsil (MRC) wurde der Einsatz von niedrig dosiertem Ara-C mit der Gabe von Hydroxyurea verglichen. Patienten mit günstiger und intermediärer zytogenetischer Risikogruppe profitierten mit einem längeren Überleben von der Behandlung mit Ara-C, nicht jedoch Patienten mit einer ungünstigen Zytogenetik [16].

Clofarabin

Burnett et al. evaluierten den Stellenwert von Clofarabin, einem Purin-Nukleosid-Analogon der 2. Generation, in zwei Studien, die gemeinsam publiziert wurden, bei Patienten mit AML, die sich nicht für eine Induktionstherapie qualifizierten. Das mediane Alter der Patienten betrug 71 Jahre (Spanne 60-84 Jahre), 30% hatten eine ungünstige Zytogentik, 36% einen ECOG-PS 2 oder mehr. 32% der Patienten hatten eine komplette Remission, 18% verstarben früh. Der historische Vergleich in einer Matched-pair-Analyse mit Patienten der AML-14 Studie, die mit niedrig dosiertem Ara-C behandelt wurden, zeigte ein besseres Ansprechen und ein längeres Überleben [17], wobei das mediane Überleben lediglich 19 Wochen betrug.

Decitabin

Decitabin ist eine hypomethylierende Substanz. Ihr potentieller Stellenwert in der Behandlung von Patienten mit AML wurde erst kürzlich intensiver untersucht.

Lubbert et al. publizierten jüngst die Daten einer Phase-II-Studie, in die Patienten mit neu diagnostizierter AML (Blastenzahl > 30%) eingeschlossen wurden, die vom Behandler als nicht fit für eine Induktionstherapie eingeordnet wurden. Das mediane Alter der Patienten war 72 Jahre (Spanne 56-86), 23% hatten einen Performance-Status von 2 oder mehr, Komorbiditäten wurden entsprechend des „Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index“ erfasst [18]. 227 Patienten wurden eingeschlossen, 26% erzielten eine Remission, 13% eine komplette. Das mediane Überleben betrug 5,5 Monate. Ein schlechter Performance-Status und Komorbiditäten waren mit kürzerem Überleben assoziiert, nicht aber eine ungünstige zytogenetische Risikogruppe [19].

Von Cashen et al. wurden ebenfalls die Daten einer Phase-II-Studie publiziert, in die über 60-jährige Patienten mit neu diagnostizierter AML eingeschlossen werden konnten, deren AML einer intermediären oder ungünstigen zytogenetischen Risikogruppe zuzuordnen war. Das mediane Alter der Patienten betrug 74 Jahre, 24% erreichten eine CR, das mediane Überleben betrug 7,7 Monate, die 30-Tage-Mortalität 7% [20].

Azacytidin

Azacytidin ist eine weitere Substanz aus der Gruppe der hypomethylierenden Agenzien. Die Substanz ist primär bei Patienten mit MDS evaluiert worden.

Fernaux et al. publizierten kürzlich die Auswertung einer Subgruppe einer Phase-III-Studie, in die Patienten mit MDS im Stadium intermediär-2 oder high risk eingeschlossen wurden. Ein Drittel dieser Erkrankungen ist nach neuer Definition als AML zu klassifizieren, da der Blastengehalt im Knochenmark zwischen 20-30% lag. Die Daten dieser AML-Patienten flossen in die Auswertung ein. Untersucht wurde die Gabe von Azacytidin im Vergleich zur besten konventionellen Therapie (Conventional Care Regimen; CCR), entweder bester supportiver Therapie, niedrig dosierter Ara-C-Gabe oder intensiver Induktion. Das Überleben der mit Azacytidin behandelten Patienten betrug 24 Monate im Vergleich zu 16 Monaten im CCR-Arm, das 2-Jahres-Überleben lag bei 50% vs. 16%. Die Therapie mit Azacytidin war mit einer geringeren Rate an Hospitalisierungen assoziiert [21].

Maurilio et al. berichteten über die Daten einer Registerstudie, in die AML-Patienten eingeschlossen waren, für die keine andere Behandlungsoption bestand. 35 Patienten waren nicht vorbehandelt. Ihr medianes Alter betrug 77 Jahre (Spanne 46-87 Jahre). Die Remissionsrate betrug 48%, 23% hatten eine komplette Remission, 8% eine komplette Remission ohne hämatologische Regeneration. Das mediane Überleben dieser nicht vorbehandelten Patienten betrug 9 Monate [22].

Palliativmedizinische Ansätze

Für die allermeisten Patienten mit AML ist die Behandlung palliativ. Überlebenszeitgewinn und Lebensqualität sollten im Vordergrund der Therapie stehen. Da bei einem kleinen Teil der Patienten das Ziel einer Heilung möglich ist, wird dieses Ziel zunächst vielen Patienten als das wesentliche, zu verfolgende Ziel dargestellt. Eine Auseinandersetzung mit der meist sehr begrenzten Lebenszeit – häufig nur einige Wochen – findet oft nicht statt. Konzepte einer integrierten palliativmedizinischen und hämatologischen Betreuung sollten in Zukunft verstärkt verfolgt werden.

Fazit

Patienten mit AML sind überwiegend alt mit Komorbiditäten und Polymedikation. Die Behandlungsergebnisse sind weiterhin unbefriedigend. Alte Patienten mit AML sind bisher unzureichend in klinische Studien eingeschlossen worden. Patientencharakteristika sind von hoher prognostischer Relevanz und werden am besten durch ein Geriatrisches Assessment erfasst. Neue weniger toxische Substanzen bereichern die therapeutischen Möglichkeiten.

5 PD Dr. med. Ulrich Wedding

Abteilung Palliativmedizin, Klinik für Innere Medizin II
Universitätsklinikum Jena
Erlanger Allee 101
D-07747 Jena

Tel.: +49 3641 9-392200
Fax: +49 3641 9-392202

E-Mail: ulrich.wedding@med.uni-jena.de


Abstract

The majority of patients with AML is old. Survival rates of elderly patients with AML are much worse than those of younger patients. Treatment decisions have to integrate characteristics of leukemia and of the patients. Geriatric assessment is the best way not to miss important patients´ characteristics. New substances, such as hypomethylating agents, improve the care for elderly patients with AML. However results are far away from being satisfactory. Therefore palliative approaches have to be integrated in the care.

Keywords: AML, elderly, geriatric assessment, palliative approaches, new substances


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