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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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25. April 2012

Tuberöse Sklerose: Everolimus greift als erste und einzige medikamentöse Therapie an der Ursache an

Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine genetisch bedingte komplexe Systemerkrankung, bei der der mTOR-Signalweg aufgrund eines Gen-Defektes überaktiviert ist. Die Folgen sind Fehlbildungen und gutartige Tumoren (Hamartome) in nahezu allen Organen. Dazu gehören z.B. subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA), die sich bei bis zu 20% der TSC-Patienten entwickeln und zu einem Hydrozephalus, neurologischen Ausfällen bis hin zum Tod führen können.

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Bis vor kurzem war die chirurgische Resektion die einzige Therapieoption bei TSC SEGA. Diese kann jedoch mit Komplikationen verbunden sein, da die Tumoren tief im Gehirn lokalisiert sind. Seit September 2011 ist Everolimus (Votubia®) für die Behandlung von TSC-Patienten ab drei Jahren mit SEGA zugelassen, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber eine Operation nicht angemessen ist. (1) Der mTOR-Inhibitor greift als erste und einzige Therapie direkt an der Ursache von TSC an.
Jedes Jahr kommen in Deutschland etwa 100 Kinder mit TSC zur Welt. Ihr Leidensweg ist vorgezeichnet: Bei 80-90% kommt es zu Epilepsien, meist schon im Säuglingsalter. (2,3) Subependymale Knötchen (SEN) im Gehirn zeigen sich bei 80% der TSC-Patienten, und entwickeln sich bei bis zu 20% der TSC-Patienten zu SEGA. (4) Im Jugendlichen- und Erwachsenenalter bilden sich bei ca. 80% der Betroffenen Angiomyolipome (AML) in den Nieren. (5) Hinzu kommen weitere Manifestationen wie kardiale Rhabdomyome, kortikale Tubera und dermatologische Symptome.

Molekulare Ursache für TSC: Überaktivität von mTOR durch Genmutationen


Die Ursache der Tumorbildung bei TSC ist heute weitgehend aufgeklärt. Eine entscheidende Rolle spielt dabei der mTORA Signalweg. Die Serin/Threonin-Kinase mTOR fungiert als zentraler Regulator von Zellwachstum, -teilung, -stoffwechsel und -angiogenese. In gesunden Zellen wird mTOR von einem Proteinkomplex aus zweiUntereinheiten (TSC1 und TSC2) inhibiert. Bei TSC liegt jedoch aufgrund einer Mutation im Gen TSC1 oder TSC2 (bei einem Drittel der Fälle autosomal-dominant vererbt, bei zwei Drittel Spontanmutation während der Embryonalentwicklung) ein Funktionsverlust des Proteinkomplexes TSC1-TSC2 vor. Folge ist eine Überaktivität von mTOR mit unkontrolliertem Zellwachstum und Ausbildung von Hamartomen wie SEGA im Gehirn oder AML in den Nieren. (6) Der mTOR-Inhibitor Everolimus „ersetzt“ wirkungsvoll die Funktion von TSC1-TSC2. Dadurch wird das gestörte Gleichgewicht im mTOR-Signalweg wiederhergestellt und Tumorzellwachstum-, -stoffwechsel und -angiogenese werden bei TSC-Patienten wirkungsvoll gehemmt.

Zulassungsrelevante Phase-II-Studie: SEGA-Volumen bei allen Patienten reduziert

Basis der Zulassung von Everolimus bei TSC SEGA sind die Ergebnisse einer prospektiven, einarmigen, offenen Phase-II-Studie, an der 28, im Mittel 11 Jahre alte, TSC-Patienten mit seriellem SEGA-Wachstum teilnahmen. Die Patienten erhielten über sechs Monate eine Monotherapie mit Everolimus (initial 3 mg/m2 Körperoberfläche bei einem angestrebten Blutspiegel von 5-15 ng/ml). (7) Primärer Endpunkt war die Reduktion des SEGA-Volumens in diesem Zeitraum. 75% der Patienten erreichten eine Verringerung des SEGA-Volumens um mindestens 30% und 32% der Patienten sogar um mindestens 50% (p<0,001). (8) Alle Patienten profitierten von der Behandlung, d.h. in allen 28 Fällen ging das Volumen der SEGA zurück. (9) Darüber hinaus wurde eine effektive Krankheitskontrolle erreicht: Während der Behandlung musste bezüglich der SEGA keine Operation erfolgen und es traten keine neuen Läsionen auf. Auch kam es weder zu einer Verschlechterung noch zur Neubildung eines Hydrozephalus und es gab keine Anzeichen für erhöhten Hirndruck. Weiterhin wurde eine Besserung faszialer Angiofibrome und eine signifikante Reduktion epileptischer Anfälle (p=0,02) beobachtet7. Eine weitere Auswertung während der zeitlich unbegrenzten Extensionsphase der Studie (8) zeigte, dass die Wirksamkeit von Everolimus auch nach einer medianen Therapiedauer von etwa drei Jahren erhalten blieb.

Everolimus wurde in der Studie einschließlich der Extensionsphase gut vertragen. Es traten keine Medikamenten-bedingten Grad-4-Nebenwirkungen auf und keiner der Patienten brach die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Häufigste Medikamenten-bedingte Nebenwirkungen waren Stomatitiden, Infektionen der oberen Atemwege und Sinusitiden, die überwiegend nur gering ausgeprägt waren (Grad 1/2).

Hohe Wirksamkeit – auch im Vergleich zu Plazebo

Bestätigt wurde die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Everolimus auch in der weltweit multizentrisch durchgeführten randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Phase-III-Studie EXISTB-1. Eingeschlossen wurden 117 TSC-SEGA-Patienten, die randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Everolimus oder Plazebo erhielten. Der primäre Endpunkt – der Anteil von Patienten mit einer Reduktion des SEGA-Volumens um mindestens 50% – wurde bei 35% der Patienten unter Everolimus erreicht, dagegen bei keinem Patienten in der Plazebogruppe (p<0,0001). Die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen unterschied sich auch bei diesem größeren Patientenkollektiv nicht von denen in der Phase-II-Studie und Everolimus war im Allgemeinen gut verträglich. (10)

Weitere Informationen finden Sie unter www.leben-mit-tsc.de

Literaturhinweise:
(1) Votubia® (Everolimus) Fachinformation (Stand: Februar 2012).
(2) Adriaensen M et al.: Prevalence of subependymal giant cell tumors in patients with tuberous sclerosis and a review of the literature. Eur J Neurol 2009; 16:691-696.
(3) Joinson C et al.: Learning disability and epilepsy in an epidemiological sample of individuals with tuberous sclerosis complex. Psychol Med 2003; 33(2):335-344.
(4) Crino PB et al.: The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006; 355:1345-1356.
(5) Moss J et al.: Prevalence and clinical characteristics of lymphangioleiomyomatosis (LAM) in patients with tuberous sclerosis complex. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(4):669-671.
(6) Orlova KA, Crino PB: The tuberous sclerosis complex. Ann NY Acad Sci 2010; 1184:87-105.
(7) Krueger DA et al.: Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med 2010; 363:1801-18011.
(8) Krueger DA et al.: Long-term safety and efficacy results from an extension phase of an openlabel, prospective, phase 1/2 trial of oral Everolimus in patients with subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. Summit on drug discovery in TSC and related disorders 2011; Poster presentation.
(9) Franz DN et al.: Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. ASCO Annual Meeting 2010; oral presentation.
(10) Franz DN et al.: EXIST-1: Effect of everolimus on subependymal giant cell astrocytoma in patients with tuberous sclerosis complex. American Epilepsy Society Meeting 2011; Poster presentation.

Quelle: Novartis Oncology
 
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