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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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07. September 2015

Chronisch myeloische Leukämie: Ponatinib induziert lang anhaltende Remission bei intensiv vorbehandelten Patienten

Der Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Ponatinib (Iclusig®) ist wirksam bei Patienten mit BCR-ABL-Fusion und Resistenz-Mutationen gegenüber etablierten TKIs, einschließlich der T315I-Mutation. Auf der Jahrestagung der European Hematology Association, die dieses Jahr in Wien stattfand, wurden Langzeitdaten einer Phase-I-Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 4 Jahren bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie in der chronischen Phase und verschiedene Auswertungen der Phase-II-Studie PACE präsentiert. Die Ergebnisse zeigen, dass Ponatinib andauernde Remissionen induziert und das Risiko eines Gefäßverschlusses mit einer Dosisreduktion verringert werden kann.

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Langzeitdaten weisen auf anhaltende Remissionen hin
 
In einer Phase-I-Studie wurde die Sicherheit und Aktivität von Ponatinib bei Patienten mit resistenten/refraktären hämatologischen malignen Erkrankungen untersucht. Eine beim EHA 2015 präsentierte Analyse dieser Phase-I-Studie bezog sich auf Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CP-CML), die inzwischen seit 4 Jahren nachbeobachtet werden (1). Insgesamt waren 81 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 43 Patienten eine CP-CML aufwiesen. Alle 43 CP-CML-Patienten wurden median 53,1 Monate nachbeobachtet. Das mediane Follow-up für 22 Patienten mit CP-CML, die zur Zeit der Auswertung noch in der Studie waren, lag zwischen median 52,7 und 69,9 Monaten. Zu den häufigsten Gründen für einen Therapieabbruch zählten  Nebenwirkungen (n=11) oder das Fortschreiten der Erkrankung (n=4).

Die eingeschlossenen CP-CML-Patienten waren im Median 55 Jahre alt und zeigten überwiegend einen guten Allgemeinzustand (ECOG PS 0-1: 95%). 60% der Patienten hatten ≥3 TKIs vor Studienbeginn erhalten und 37% der Patienten zwei TKI-Therapielinien.

Bei jeweils etwa einem Drittel der Patienten wurde entweder eine T315I- (28%), eine andere (35%) oder keine Mutation (30%) nachgewiesen.

Die meisten Nebenwirkungen waren von Grad 1 und 2 und traten im ersten Behandlungsjahr auf. Zu den häufigsten klinisch relevanten Nebenwirkungen gehörten Bauchschmerzen, Vorhofflimmern, Myokardinfarkt und Pankreatitis bei jeweils 4 Patienten.

72% aller CP-CML-Patienten wiesen ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) unter Therapie mit Ponatinib auf. 65% der Patienten erreichten ein molekulares Ansprechen (CCyR), 56% ein gutes molekulares Ansprechen (MMR), 42% bzw. 28% eine tiefe molekulare Remission (MR4 bzw. MR4,5). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,8 (MCyR), 5,5 (CCyR) und 7,4 Monate (MMR). Nach 4 Jahren waren noch 71% der CP-CML-Patienten in MCyR, 70% in CCyR und 50% in MMR. 15 Patienten begannen die Therapie in einer niedrigeren Dosierung von ≤30 mg. 10 dieser Patienten (67%) erreichten ein MCyR. Diese Größenordnung des Ansprechens ist vergleichbar mit dem MCyR aller Patienten (72%) und der Patienten, die zu Studienbeginn eine Dosierung >30 mg erhielten (75%).

Diese Auswertung der Phase-I-Daten mit der derzeit längsten Nachbeobachtungszeit für Ponatinib bei CP-CML zeigt einen anhaltenden Nutzen für Patienten, bei denen vorherige TKI-Therapien versagt haben und für die sehr begrenzte Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Patienten, die zur Zeit der Auswertung noch unter Ponatinib-Therapie standen, zeigten anhaltende Remissionen von inzwischen mehr als vier Jahren.

Risiko eines Gefäßverschlusses nimmt mit zunehmender Zeit unter Ponatinib-Therapie ab
 
Die Phase-II-Studie PACE untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Ponatinib bei Patienten mit CML oder Ph+ ALL, die resistent oder intolerant gegenüber Dasatinib oder Nilotinib waren oder eine T315I-Mutation aufwiesen. In einer ersten Publikation der PACE-Studie wurde die Wirksamkeit von Ponatinib nach einer medianen Beobachtungszeit von 15 Monaten berichtet (3). Als sicherheitsrelevant erwiesen sich Gefäßverschlüsse. Beim EHA wurden nun die Ergebnisse mit einer Nachbeobachtungszeit von wenigstens 40 Monaten präsentiert (2) mit Fokus auf CP-CML-Patienten und den Einfluss der prospektiv durchgeführten Dosisreduktionen auf die Dauer des Ansprechens und das Auftreten der Gefäßverschlüsse.

In der PACE-Studie wurden Patienten mit Ponatinib in einer Dosierung von täglich 45 mg behandelt. Die Reduktion der Dosis auf 30 mg oder 15 mg war erlaubt, um Nebenwirkungen zu kontrollieren. Im Oktober 2013 wurde eine Reduzierung auf 15 mg bei CP-CML-Patienten mit MCyR sowie auf 30 mg bei Patienten mit CP-CML ohne MCyR und Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BP) empfohlen. Insgesamt waren 449 Patienten eingeschlossen, von denen 270 Patienten eine CP-CML hatten. Letztere waren median 59 Jahre alt, 93% der Patienten waren mit ≥2 und 55% mit ≥3 zugelassenen TKIs behandelt worden. Bei 29% der Patienten ließ sich eine T315I-Mutation nachweisen. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 42,3 Monaten wurden noch 42% der 270 intensiv vorbehandelten CP-CML-Patienten innerhalb der Studie therapiert. Die Dauer des Ansprechens war nicht mit der Dosisreduktion assoziiert.

Von den CP-CML-Patienten erreichten 39% wenigstens ein MMR, 23% ein MR4,5. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,8 Monate (MCyR und CCyR) sowie 5,5 Monate (MMR). Die Remissionen hielten lang an: 83% der Patienten, die ein MCyR erreichten, zeigten dieses Ansprechen auch noch nach 36 Monaten. Zu diesem Zeitpunkt waren 60% der Patienten ohne Progress und 81% am Leben.

Die häufigsten Therapie-assoziierten Nebenwirkungen waren kutane Hämatotoxizitäten, konstitutioneller sowie vaskulärer Art, Folgen der Myelosuppression oder betrafen das Pankreas. Zu den häufigsten Therapie-bezogenen Nebenwirkungen von Grad 3/4 zählten Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, erhöhte Lipase und Bluthochdruck. Eine Berechnung der kumulativen Inzidenz zeigte in Bezug auf arteriellen Gefäßverschluss (AOE) 12,2 Ereignisse bzw. 10,1 schwere Ereignisse auf 100  Patientenjahre sowie 2,1 venöse thromboembolische bzw. 1,9 schwere thromboembolische Ereignisse. Insgesamt nahmen die arteriellen und die venösen thromboembolischen Ereignisse mit längerer Dauer der Ponatinib-Therapie ab.

Bei 5 von 71 Patienten (7%), die vor der prospektiven Dosisreduktion keinen AOE hatten, wurde nach Dosisreduktion ein AOE gesehen. Dagegen wiesen 9 von 67 Patienten (13%) ohne Dosisreduktion und ebenfalls ohne vorherigen AOE einen AOE auf. Bei  Entscheidung zur Therapie mit Ponatinib sollten daher auch Nutzen und Risiken, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko, sorgfältig abgewogen werden.

Frühes Ansprechen erhöht Wahrscheinlichkeit einer tiefen Remission
 
Ebenfalls in der PACE-Studie wurde ausgewertet, ob ein frühes zytogenetisches und molekulares Ansprechen auf Ponatinib mit einem langfristigen Therapieerfolg bei CP-CML-Patienten assoziiert ist (4). Es zeigte sich, dass Patienten mit einem zytogenetischen Ansprechen nach drei, sechs oder zwölf Monaten Therapie eine signifikant höhere PFS- und OS-Rate nach zwei Jahren aufwiesen als Patienten mit einem späteren Ansprechen. Im Allgemeinen waren Patienten, die nach drei Monaten ein MMR erreicht hatten, jünger, vor kürzerer Zeit diagnostiziert worden und bei ihnen war bei Studieneinschluss eher eine Mutation nachgewiesen worden. 22% der CP-CML-Patienten erreichten im Verlauf der Therapie ein MR4,5. Patienten, die ein tieferes Ansprechen nach drei Monaten zeigten, erzielten dieses mit höherer Wahrscheinlichkeit. Allerdings können auch Patienten mit einem langsamen Ansprechen tiefe Remissionen erreichen, so dass das fehlende Ansprechen zu einem frühen Zeitpunkt nicht als Indikator zum Therapiewechsel verwendet werden sollte. Das gilt besonders für Patienten, die bereits alle zur Verfügung stehenden TKIs erhalten haben.

Eine weitere retrospektive Auswertung der PACE-Studie fokussierte auf Patienten, die im Verlauf ihrer Erkrankung vor Einschluss in die Studie eine Stammzelltransplantation (SCT) erhalten hatten (5). Von 449 Patienten hatten sich 31 CML-Patienten (CP: 12, AP: 8, BP: 11) und 9 Patienten mit Ph+ ALL einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation unterzogen. Trotz des SCT-Versagens profitierten die Patienten von der Ponatinib-Therapie. 33% der CP-CML-Patienten erreichten ein MCyR nach 12 Monaten sowie 38% der AP-CML-Patienten, 27% der BP-CML-Patienten sowie 22% der Ph+ ALL-Patienten ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR) nach 6 Monaten. Insgesamt wurde bei ca. 13% der Patienten ein MMR nachgewiesen. Die Tolerabilität von Ponatinib war vergleichbar bei Patienten mit oder ohne vorheriger SCT. Es wurden weniger häufig AOEs beobachtet, allerdings hatten die SCT-Patienten Ponatinib über einen kürzeren Zeitraum erhalten. Die Graft-versus-Host-Disease (GvHD) trat bei keinem Patienten neu unter Ponatinib auf, verschlechterte sich aber bei 3 von 7 Patienten, die bereits eine GvHD aufgewiesen hatten.
 
Gepoolte Daten bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit von Ponatinib bei T315I-Mutation
 
Für eine Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit von Ponatinib bei Patienten mit T315I-Mutation wurden die Daten der Phase-I- und der PACE-Studie verwendet (6). Insgesamt wiesen 147 Patienten (Phase-I: n=19; PACE: n=128) eine T315I-Mutation auf, davon hatten 76 eine CP-CML, 19 eine AP-CML, 26 eine BP-CML und 26 Patienten eine Ph+ ALL. Die Patienten waren median 52 Jahre alt, die mediane Zeit zwischen Diagnose und erster Ponatinib-Dosis betrug 3,6 Monate und die Dosisintensität 38 mg pro Tag. Insgesamt waren die Patienten mit T315I-Mutation bei Beginn der Therapie jünger, weniger intensiv vorbehandelt und weniger lange diagnostiziert als Patienten ohne diese Mutation.

Ein CCyR erreichten 72% und ein MMR 61% der CP-CML-Patienten. Dauerhafte zytogenetische Remissionen von wenigstens drei Jahren ließen sich unter diesen Patienten bei über 80% nachweisen. Etwa die Hälfte der CP-CML-Patienten war zur Zeit der Auswertung noch in der Studie, 75% hatten ein MCyR erreicht, von denen 21 Patienten nach Erreichen des MCyR die Therapie abbrachen. Als wesentliche Gründe für einen Therapieabbruch galten Nebenwirkungen (n=7) und fortschreitende Erkrankung (n=2). Die meisten Nebenwirkungen waren von Grad 1 oder 2. Zu den häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen gehörten Thrombozytopenien (22%), Neutropenien (17%), Anämien (14%) und erhöhte Lipase und Bluthochdruck (je 10%).

Dr. Ine Schmale
Literatur:

(1) Talpaz M et al.: Minimum follow-up of 4 years for ongoing patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) in a phase 1 trial of ponatinib. EHA 2015, Poster, Abstr. #P237
(2) Cortes JE et al.: Ponatinib efficacy and safety in heavily pretreated leukemia patients: 3-year results of the PACE trial. EHA 2015, Poster, Abstr. #P234
(3) Cortes JE et al.: A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemia. N Engl J Med 2013; 369: 1783-1796
(4) Müller MC et al.: Responses at early landmark time points are associated with outcomes in heavily pretreated CP-CML patients treated with ponatinib. EHA 2015, Poster, Abstr. #P235
(5) Nicolini FE et al.: Ponatinib efficacy and safety in patients with a history of stem cell transplantation in the PACE trial. EHA 2015, E-Poster, Abstr. E1104
(6) Baccarani M et al.: Long-term follow-up of ponatinib efficacy and safety in patients with the T315I mutation in the phase 1 and phase 2 (PACE) trials. EHA 2015, Poster, Abstr. #P236

 
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