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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

29. September 2020 Venetoclax: Zeitlich begrenzte und ­chemotherapiefreie Kombinationen in allen ­CLL-Therapielinien

Bei der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) können Chemoimmuntherapien immer häufiger durch hochwirksame chemotherapiefreie Kombinationen ersetzt werden. Therapieregime mit dem B-Zell-­Lymphom-2­ (BCL-2)-Inhibitor Venetoclax (Venclyxto®) in Kombination mit Anti-CD20-Antikörpern, die mittlerweile sowohl in der Erstlinie als auch bei rezidivierter/­refraktärer (r/r) Erkrankung zugelassen sind, sind überdies zeitlich begrenzt. Mit diesen Ansätzen kann man bei vielen Patienten sogar die minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) vollständig eliminieren.
Ein erster Meilenstein in der Evolution der CLL-Therapie in den letzten zwei Jahrzehnten war die CLL8-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG): Damit wurde die Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (FCR) etabliert (1), von der allerdings Patienten mit 17p-Deletion und unmutiertem IGHV-Status nicht profitieren (2). Aufgrund der Toxizität ist diese Therapie darüber hinaus nur für fitte Patienten geeignet; Langzeitrisiken bestehen in einer prolongierten Myelosuppression und der Entwicklung sekundärer Malignome (1-3). Ersetzt man Fludarabin und Cyclophosphamid durch Bendamustin, wie es in der CLL10-Studie der DCLLSG erfolgte, reduziert das zwar die Toxizität, aber auch die Wirksamkeit (4).

In einer gepoolten Auswertung von CLL8- und CLL10-Daten fanden sich erstmals Hinweise darauf, dass ein Erreichen der MRD-Negativität für die Prognose wichtiger ist als der klinische Remissionsstatus: Bei MRD-negativen Patienten nähert sich das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) der Marke von 5 Jahren, während beim Gesamtüberleben (OS) der Medianwert noch nicht erreicht ist; bei MRD-positiven Patienten liegen die Werte für beide Parameter bei 20,7 bzw. 72,1 Monaten (5). Mit der CLL11-Studie konnte die DCLLSG für die Erstlinientherapie von Patienten mit Komorbiditäten mit der Kombination des Anti-CD20-Antikörpers Obinutuzumab und Chlorambucil zwar ein besser verträgliches Chemoimmuntherapie-Regime etablieren (6), mit dem sich allerdings eine MRD-Negativität bei nur etwa halb so vielen Patienten erzielen lässt wie mit FCR (19% vs. 44%) (7, 8).

Tieferes Ansprechen mit chemotherapiefreien Kombinationen

Die konsequente Weiterentwicklung der CLL-Therapie ist geprägt von Medikamenten und Kombinationen, die keine Chemotherapien enthalten und ein tieferes Ansprechen, d.h. höhere Raten an MRD-Negativität, bieten. Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax blockiert Apoptose-hemmende Mechanismen und treibt die CLL-Zellen dadurch in den programmierten Zelltod (s. Kasten). Eine der Pionierstudien zur Erstlinientherapie der CLL geht wiederum auf die DCLLSG zurück: In ihrer Phase-III-Studie CLL14 wurde das CLL11-Therapieregime mit Obinutuzumab und Chlorambucil randomisiert mit der chemotherapiefreien Kombination aus Venetoclax und Obinutuzumab (VenO) verglichen. Mit beiden Therapien wurde für weniger als 12 Monate behandelt.

Nach median fast 40 Monaten Beobachtungszeit war VenO beim PFS deutlich überlegen mit einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um fast 70% (HR=0,31; p<0,0001; Abb. 1) (9). Insbesondere war dieser Vorteil auch in den Subgruppen von Patienten mit unmutiertem IGHV-Status und mit TP53-Mutationen bzw. 17p-Deletion zu sehen. Auch ­komplette Remissionen wurden unter ­VenO signifikant häufiger beobachtet als unter der Chemoimmuntherapie ­(49,5% vs. 23,1%; p<0,001). Darüber­ hinaus gab es 3 Monate nach Ende der Behandlung mit VenO mehr als doppelt so viele Patienten, bei denen im peripheren Blut keine MRD mehr nachweisbar war (ITT-Analyse: 75,5% vs. 35,2%; p<0,001); im Knochenmark waren es mit 56,9% vs. 17,1% mehr als 3-mal so viele verglichen mit dem Kontroll-Arm (p<0,001) (10).
 
Abb. 1: CLL14: Signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) in der mit VenO behandelten Patientengruppe (mod. nach (9)).
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Abb. 1: CLL14: Signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) in der mit VenO behandelten Patientengruppe (mod. nach (9)).

Die mit der Polymerase-Ketten­reaktion erhobenen Daten zur MRD-Negativität konnten auch mithilfe der Durchflusszytometrie bestätigt werden; ein MRD-negativer Status war mit einem erheblich längeren PFS asso­ziiert (median 56,4 Monate) als ein intermediärer (23,9 Monate) bzw. ein positiver MRD-Status (13,9 Monate; HR vs. MRD-negativ 6,53; p<0,001) (8). Einer neueren Analyse zufolge konnte VenO auch die ungünstige Prognose durch einen komplexen Karyotyp kompensieren – beim PFS ebenso wie beim molekularen Ansprechen (11). Sämtliche untersuchten Subgruppen von Patienten profitieren also von VenO.
 
Venetoclax: Wirkmechanismus und Synergismus mit anderen Substanzen
Eine der Überlebensstrategien von Krebszellen besteht in der Vermeidung der Apoptose, beispielsweise durch eine Überexpression anti-apop-totischer Proteine (1). Die malignen Zellen der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) etwa sind stark von dem anti-apoptotischen B-Zell-Lymphom-2-Protein (BCL-2) abhängig, das die Einleitung der Apoptose verhindert, indem es die pro-apoptotischen Moleküle BAX und BAK bindet (2). Freie BAX und BAK bilden Komplexe, die die äußere Mitochondrien-Wand permeabel machen. Der dadurch ermöglichte Ausstrom von freiem Cytochrom c in das Zytosol führt zur Aktivierung von Caspase-Kaskaden, die zum Zelltod führen.
Reaktivierung der physiologischen Apoptose
Der orale BCL-2-Inhibitor Venetoclax bindet selektiv an BCL-2, in der gleichen Region wie BAX und BAK, jedoch um ein Vielfaches selektiver, sodass die pro-apoptotischen Proteine aus der Bindung an BCL-2 verdrängt und freigesetzt werden. So werden Off-target-Effekte möglichst gering gehalten (1, 3). In der Folge können BAX und BAK ihre Komplexe bilden, die Mitochondrien-Wand permeabilisieren und den Prozess der physiologischen Apoptose reaktivieren.
Synergistische Effekte von Venetoclax mit anderen zielgerichteten Ansätzen
In den letzten Jahren wurden Kombinationen von Venetoclax mit Anti-CD20-Antikörpern intensiv erforscht:

Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenantigen CD20, das vor allem auf B-Lymphozyten exprimiert wird. Nach Bindung an CD20 mobilisiert Rituximab die körpereigene Immunantwort und hat darüber hinaus selbst eine zytotoxische Wirkung. In Monotherapie bewirkt es bei r/r CLL keine kompletten Remissionen und das mediane progressionsfreie Überleben liegt bei lediglich 5,5 Monaten (4). Rituximab induziert aber eine Hochregulation von BCL-2 und verursacht dadurch wiederum eine Resistenz gegenüber der Antikörpertherapie. Hemmt man BCL-2 durch Venetoclax, so kommt es zur Re-Sensibilisierung der CLL-Zellen gegenüber Rituximab (5, 6), während andererseits der Antikörper einer Resistenzbildung gegenüber Venetoclax entgegenwirkt (7).

Eine solche synergistische Wirkung der beiden Substanzen lässt sich auch anhand klinischer Daten belegen: Die progressionsfreien Überlebenszeiten unter der Kombination liegen deutlich höher als die aus monotherapeutischen Studien bekannten Zeiten für beide Einzelsubstanzen (3,9 Jahre vs. 2,3 Jahre) (5).

Obinutuzumab ist ein Typ-II-Anti-­CD20-Antikörper, der in der Präklinik in Kombination mit Venetoclax die Zahlen an B-Zellen deutlich stärker reduziert als die Kombination aus Venetoclax und Rituximab (8). Obinutuzumab wirkt bei der Aktivierung zytotoxischer Zellen und bei der Lyse von Tumorzellen erheblich stärker als Rituximab (9). In Kombination mit Venetoclax kommt es auch hier zu einem synergistischen Effekt gegen die CLL-Zellen, der in der CLL14-Studie im Vergleich mit einer Chemoimmuntherapie aus Chlorambucil und Obinutuzumab bestätigt werden konnte (10).
 

Auch Rezidivtherapie chemotherapiefrei für 2 Jahre

Patienten mit r/r CLL können schon seit 2018 mit der chemotherapiefreien Kombination aus Venetoclax und ­Rituximab (VenR) behandelt werden. Die Dauer der Behandlung liegt hier bei 2 Jahren. Grundlage dieser Zulassung sind die Daten der Phase-III-Studie MURANO, in der VenR mit der Chemoimmuntherapie aus Bendamustin und Rituximab (BR) verglichen worden war (12, 13): Nach median 48 Monaten nach Therapiebeginn bzw. median 22 Monate nach Therapieende war das Risiko für Progression oder Tod im Venetoclax-Arm um 81% reduziert (HR=0,19; p<0,0001); 57,3% der Patienten im Verum-Arm waren nach 4 Jahren noch progressionsfrei am Leben (14).

Auch hier schnitten die nach Beendigung der Therapie MRD-negativen Patienten (< 10-4) wesentlich besser ab als diejenigen mit hohen MRD-Werten (≥ 10-2), die bereits nach einem Jahr fast alle wieder progredient waren. Die Vorteile beim PFS übertragen sich auch auf das Gesamtüberleben: Nach 4 Jahren waren im VenR-Arm noch 85,3% der Patienten am Leben, im BR-Arm dagegen nur 66,8% (HR=0,41; deskriptiver p<0,0001) – und das, obwohl 52,8% der Patienten im Kontroll-Arm eine Folgetherapie erhalten hatten gegenüber 21,6% im VenR-Arm (Abb. 2) (14). Auch hier profitierten alle Subgruppen von dem chemotherapiefreien Protokoll (15).
 
Abb. 2: MURANO: Signifikant längeres Gesamtüberleben (OS) in der mit VenR behandelten Patientengruppe (mod. nach (14)).
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Abb. 2: MURANO: Signifikant längeres Gesamtüberleben (OS) in der mit VenR behandelten Patientengruppe (mod. nach (14)).

Fazit

Bei der CLL lässt sich die Chemoimmuntherapie mittlerweile immer häufiger durch neue, chemotherapiefreie Therapieregime ersetzen, die bei vielen Patienten zu sehr tiefen Remissionen und in der Folge zu langen progressionsfreien Überlebenszeiten führen. Die zeitliche Begrenzung der Venetoclax-Kombinationen ist ein weiterer Vorteil für die Patienten.


Mit freundlicher Unterstützung von AbbVie


Venclyxto 10 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bezeichnung des Arzneimittels: Venclyxto 10 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten. Wirkstoffe: Venetoclax Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 10 mg/50 mg/100 mg Venetoclax. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Copovidon (K-Wert 28), Hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Polysorbat 80 (E433), Natriumstearylfumarat, Calciumhydrogenphosphat (E341 (ii)); Überzug 10 mg/100 mg: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), Überzug 50 mg: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisen(III)oxid (E172), Eisen(II,III)oxid (E172), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b). Anwendungsgebiete: Venclyxto in Komb. m. Obinutuzumab wird angew. z. Behandl. Erw. Pat. mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Venclyxto in Komb. m. Rituximab wird angew. z. Behandl. erw. Pat. mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mind. e. vorherige Therapie erhalten haben. Venclyxto wird als Monotherapie angew. b. Erw. z. Behandl. e. CLL, die e. 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen u. die für e. Behandl. m. e. Inhibitor d. B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind o. e. Ther.versagen zeigten oder d. keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufw. u. bei denen sowohl u. e. Chemoimmunther. als auch unter e. Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs e. Ther.versagen auftrat. Gegenanzeigen: Überempfindl. gg. d. Wirkstoff o. sonst. Bestandteile. Gleichzeit. Anw. m. starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn u. während d. Aufdosierungsphase. Gleichzeit. Anw. v. Präparaten, die Johanniskraut enth. Nebenwirkungen: sehr häufig: Pneumonie, Infekt. d. oberen Atemwege, Neutropenie, Anämie, Lymphopenie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Fatigue; häufig: Sepsis, Harnwegsinfektion, febrile Neutropenie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie, Kreatininkonz. i. Blut erhöht. Verschreibungspflichtig.
Stand: April 2020; Pharmazeut. Untern.: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstraße, 67061 Ludwigshafen, Deutschland


 

Josef Gulden

Literatur:

Venetoclax: Zeitlich begrenzte und ­chemotherapiefreie Kombinationen in allen ­CLL-Therapielinien

(1) Hallek M et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376: 1164-74.
(2) Fischer K et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: Updated results of the CLL8 trial. Blood 2016; 127: 208-15.
(3) Benjamini O et al. Second cancers in patients with chronic lymphocytic leukemia who received frontline fludarabine, cyclophosphamide and rituximab therapy: Distribution and clinical outcomes. Leuk Lymphoma 2015; 56: 1643-50.
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(9) Fischer K et al. Quantitative Analysis of Minimal Residual Disease (MRD) Shows High Rates of Undetectable MRD after Fixed-Duration Chemotherapy-Free Treatment and Serves As Surrogate Marker for Progression-Free Survival: A Prospective Analysis of the Randomized CLL14 Trial. Oral presentation 36, präsentiert auf dem 61. ASH-Jahrestreffen. 7.-10. Dezember 2019, Orlando, USA
(10) Fischer K et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019; 380: 2225-36.
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Venetoclax: Wirkmechanismus und Synergismus mit anderen Substanzen

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(8) Flinn IW et al. Phase 1b study of venetoclax-obinutuzumab in previously untreated and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2019; 133: 2765-75.
(9) Fachinformation Gazyvaro®, Stand: Februar 2020.
(10) Fischer K et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019; 380: 2225-36.


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