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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Mai 2009 Systemische Therapie fortgeschrittener urogenitaler Krebserkrankungen: Teil II: Prostatakarzinom

W. Otto, R. Ganzer, G. Lotter, S. Denzinger, A. Borchardt, Onkologische Sprechstunde der Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg

Die systemische Behandlung fortgeschrittener urogenitaler Tumoren ist ein wachsendes Betätigungsfeld in der Urologie. Dies beruht zum einen auf der demographischen Entwicklung, zum anderen auf der Entwicklung neuer Chemotherapeutika, die die adjuvante Therapie nach operativer Tumorentfernung erst möglich macht. Trotz Vorhandensein anerkannter und in der Praxis angewendeter standardisierter Therapieschemata ist onkologisch tätigen Urologen jedoch klar, dass die Reaktion und das Ansprechen auf diese Substanzen individuell sehr unterschiedlich sein können. In Teil II möchten die Autoren einen Kurzüberblick zu üblichen Chemotherapieschemata des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms geben.
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Chemotherapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms

Bestimmte laborchemische und klinische Konstellationen zeigen an, wenn aus einem hormonsensitiven ein hormonrefraktäres Prostatakarzinom geworden ist (siehe Tabelle 1) [1]. Es gibt keine einheitliche Empfehlung über das weitere Vorgehen in diesen Fällen. Je nach Metastasierungsstatus, Symptomatik, Alter und Wunsch des Patienten sind verschiedene Therapieoptionen bei hormonrefraktärem Prostatakarzinom möglich [2]. Neben so genannter sekundärer Hormonmanipulation und palliativer Supportivtherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom, die sich keiner systemischen Therapie unterziehen möchten, steht eine Chemotherapie mit signifikantem Überlebensvorteil zur Verfügung [2,3]. In jedem Fall halten die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) die Fortführung einer begleitenden Therapie mit LHRH-Analoga empfehlenswert [1,2].
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Tab. 1: Zeichen für das hormonrefraktäre Prostatakarzinom

Docetaxel-Therapie beim hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinom

Die dreiwöchige Gabe von Docetaxel in der Dosis 75mg/m² Körperoberfläche (KOF) ist die einzige Chemotherapie, für die beim Prostatakarzinom ein Überlebensvorteil gegenüber anderen Therapien festgestellt werden konnte [2]. Dies wurde in zwei randomisierten Phase-III-Studien, deren Ergebnisse 2004 und 2008 veröffentlicht wurden, ermittelt. Dabei verglichen Berthold et al. und Petrylak et al. in drei bzw. zwei Behandlungsarmen Mitoxantron 12 mg/m² KOF im Dreiwochenschema mit Docetaxel 30 mg/m² KOF (wöchentlich) bzw. 75 mg/m² KOF (dreiwöchentlich) [4] und Docetaxel 60 mg/m² KOF (dreiwöchentlich) mit additiver Gabe von Estramustin [5]. Dabei zeigten Berthold et al. (Studie TAX327) einen Vorteil der Docetaxel-Behandlungsarme nicht nur hinsichtlich der Schmerzreduktion gegenüber Patienten unter Mitoxantron, sondern auch verlängertes Überleben (im Median 19 Monate), was bei Gabe im Dreiwochenschema statistische Signifikanz erreichte [4]. Dabei konnte für eine Prognoseeinschätzung insbesondere der PSA-Abfall innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Chemotherapie identifiziert werden [1]. Kardiovaskuläre Komplikationen durch Estramustin in Kombination mit Docetaxel sorgten dafür, dass die Kombination der beiden Substanzen trotz ebenfalls verbesserter Überlebensraten gegenüber Mitoxantron in der Studie SWOG 9916, nicht in die klinische Anwendung aufgenommen wurde [1,5].

Wirkung und Nebenwirkungen der Docetaxel-Chemotherapie

Docetaxel (Taxotere®, aus der europäischen Eibe Taxus baccata isoliert) wirkt durch Veränderungen im Mikroskelettsystem der Zelle und entsprechenden Störungen des Spindelapparates als typischer Mitosehemmer. Es wird nur zu einem Zehntel renal, zum Großteil jedoch in der Leber eliminiert, weshalb bei verminderter Leberfunktion eine Dosisreduktion erforderlich ist (siehe Tabelle 2), ebenso bei bekannten Störungen des Enzyms CYP3A, das für die Metabolisierung der Substanz verantwortlich ist [1]. Die Gefahr von Reaktionen im Sinne von Hypersensitivitäten genauso wie vermehrte Flüssigkeitsretention mit Ödembildung ist der Grund für die Gabe von 10 mg Dexamethason während der ersten 5 Tage eines Zyklus. Regelmäßige Serumlaborkontrollen sollen nicht nur die Leberfunktion des Patienten, sondern auch das Differentialblutbild erfassen. Der häufig auftretenden Neutropenie kann durch Granulozyten-stimulierende Substanzen (z.B. Filgrastim) entgegengewirkt werden, reicht dies nicht aus, so ist eine Reduktion der etablierten Dosis von 75 mg/m² KOF auf 60 mg/m² KOF bzw. ein Wechsel auf das 30 mg/m² KOF-Wochenschema erforderlich. Ebenso ist bei Transaminasenerhöhung oder auftretender toxischer Polyneuropathie, die vor allem Handinnenflächen und Fußsohlen betrifft, vorzugehen. Weitere Nebenwirkungen siehe Tabelle 3 [6].
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Tab. 2: Dosisanpassungen bei Docetaxel-haltiger Chemotherapie

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Tab. 3: Typische Nebenwirkungen bei Docetaxel-haltiger Chemotherapie

Fazit

Die Behandlung fortgeschrittener urogenitaler Tumore gehört seit der Etablierung wirksamer und in der Regel gut verträglicher Chemotherapieschemata zu den Kernaufgaben in Kliniken mit uroonkologischer Ausrichtung. Dies gilt insbesondere für das hormonrefraktäre metastasierte Prostatakarzinom. Die Gabe von 75 mg/m² KOF Docetaxel im Dreiwochenzyklus beim Prostatakarzinom zeigte statistisch signifikante Überlebensvorteile. Regelmäßige Kontrollen von Differentialblutbild und Transaminasen sollen Myelosuppression und Leberfunktionsstörungen früh erkennen und Dosisanpassungen erfolgen lassen.
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Literatur

1. Retz M., Gschwend J.: Medikamentöse Tumortherapie in der Uroonkologie. Springer Medizin Verlag, Heidelberg; 2008.
2. Heidenreich A., Aus G., Bolla M., Joniau S., Matveev V.B., Schmid H.P., Zattoni F.: EAU guidelines on prostate cancer. European Association of Urology. Eur Urol. 2008 Jan;53(1):68-80.
3. Hamberg P., Verhagen P.C., de Wit R.: When to start cytotoxic therapy in asymptomatic patients with hormone refractory prostate cancer? Eur J Cancer. 2008 Jun;44(9):1193-7.
4. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F., de Wit R., Eisenberger M., Tannock I.F.: Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol. 2008 Jan 10;26(2):242-5.
5. Petrylak D.P., Ankerst D.P., Jiang C.S., Tangen C.M., Hussain M.H., Lara P.N. Jr., Jones J.A., Taplin M.E., Burch P.A., Kohli M., Benson M.C., Small E.J., Raghavan D., Crawford E.D.: Evaluation of prostate-specific antigen declines for surrogacy in patients treated on SWOG 99-16. J Natl Cancer Inst. 2006 Apr 19;98(8):516-21.
6. Heidenreich A., Hallek M.: Systemische Therapie urologischer Tumoren – Ein Ratgeber für den klinischen Alltag. Uni-Med Verlag, Bremen; 2008.

Teil 3 finden Sie in der nächsten Ausgabe von Journal Onkologie

Quelle:


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