Mittwoch, 28. Oktober 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Imnovid
Imnovid
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Mai 2005 Neue spezifische Therapieansätze beim metastasierten Nierenzellkarzinom

Michael Staehler und Michael Siebels, Urologische Universitätsklinik, Klinikum Großhadern, Ludwig Maximilians Universität, München

Nierenzellkarzinome stellen mit etwa 3% aller adulten, malignen Tumore eine eher seltene Tumorentität dar. In Europa sind im Jahr 2002 circa 85.000 Neuerkrankungen bekannt geworden, wobei eine jährliche Zuwachsrate von 2,5% zu verzeichnen ist (1, 2). Ungefähr 20-30% der Patienten haben bereits bei Diagnosestellung eine metastasierte oder weit fortgeschrittene Erkrankung. Weitere 20-40% entwickeln im weiteren Verlauf Metastasen, obwohl die Patienten initial ein lokalisiertes Tumorstadium aufwiesen (3). Metastasierte Tumorstadien haben dabei eine sehr schlechte Prognose (mittlere Überlebenszeit 6-12 Monate), die sich in einer 5-Jahres-Überlebensrate < 10% widerspiegelt (4-6). Die schlechte Prognose ist unter anderem mit einer zunehmenden Vaskularisierung und Expression angiogenesefördernder Faktoren des Nierenzellkarzinoms vergesellschaftet (7-9). Zusammenfassend versterben etwa 40% aller Patienten an ihrem Tumorleiden. Bisherige etablierte Therapien (z.B. Zytokin-basierte Immuntherapien) führen beim metastasierten Nierenzellkarzinom in den seltensten Fällen zu Heilungen, so dass ein dringender Bedarf an therapeutischen Neuentwicklungen besteht. In den letzten Jahren ist dabei insbesondere die Neoangiogenese in den Mittelpunkt gerückt. Aber auch ein wachsendes Verständnis der Tumorbiologie des Nierenzellkarzinoms mit der Identifizierung für die Tumorentwicklung wichtiger Zellstoffwechselschritte führte zur Entwicklung neuer, spezifisch wirkender Substanzen, die im Folgenden erläutert werden sollen.
Anzeige:
Xospata
 
Hypoxia Inducible Factor Pathway
Bei der Regulation der Karzinogenese des Nierenzellkarzinoms spielt der Hypoxia inducible Factor (HIF) eine zentrale Rolle. Er besteht aus einer HIF-1a und einer HIF-1b Untereinheit, wobei HIF-1b immer exprimiert wird, jedoch keine Rolle in der Karzinogenese spielt. Unter Kontrolle von VHL wird HIF-1a degradiert. HIF-1a bleibt unter Normoxämie inaktiv. In Hypoxie oder bei VHL-Mutationen wird es jedoch nicht deaktiviert. Funktionell führt es dann über die Induktion von Hypoxie-abhängigen Genen zur Überexpression von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Platelet Derived Growth Factor (PDGF), Transforming Growth Factor (TGF), und Erythropoietin (EPO). Folge ist eine gesteigerte Angiogenese. Ebenso werden Gene aktiviert, die über Glukose-Transporterkinase (GLUT-1) und Phosphoglyeratkinase (PGK) eine verbesserte Glukoseutilisation bewirken. Einfluss auf den pH-Wert wird über Carboanhydrase IX (CAIX) und Matrix-Metalloproteinasen ausgeübt. Folge ist eine Epithelproliferation und die Ausbildung der Fähigkeit zur Invasion bzw. Metastasierung (10, 11) (Abb. 1). Der Abbau von HIF-1a wird unter anderem durch das proapoptotische Antigen p53 gefördert, so dass ein Verlust der p53-Funktion, wie in vielen Malignomen beobachtet, zu einem Anstieg der HIF-1a-Konzentration und zu einem verstärkten Tumorwachstum führt (12). Fast 80% der von-Hippel-Lindau(VHL)-Patienten haben Mutationen oder Deletionen des VHL-Genes, die zu einer Akkumulation von HIF-1a führen (13-15). Ebenso finden sich in 50-80% der sporadischen klarzelligen Nierenkarzinome VHL-Mutation oder Gen-Deletionen mit konsekutiver HIF-1a Akkumulation (14, 15). 0

Carboanhydrase IX, G250
Carboanhydrase IX (CAIX) ist ein transmembranöses Enzym, das die reversible Hydratation von CO2 zu HCO3- und H+ reguliert (16, 17). Es steht unter der Kontrolle von HIF. CAIX ist verantwortlich für die Eigenschaft von Tumorzellen in saurer und hypoxischer Umgebung zu existieren, zu proliferieren und letztlich zu metastasieren. CAIX ist zudem ein Hypoxiemarker und folglich ein prognostischer Marker für verschiedene Tumore (18). Mehr als 90% aller klarzelligen Nierenzellkarzinome exprimieren CAIX. In normalem Nierengewebe wird dieses, auch G250 genannte Antigen jedoch nicht exprimiert und in Gallengängen sowie gastrointestinalen Zellen nur in geringer Dichte, so dass es sich als therapeutisches Ziel eignet (19). In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle ist der Nachweis von G250 nicht nur in den primären klarzelligen Tumorzellen, sondern auch in den Metastasen möglich (17).

VEGF/EGF
VEGF-Liganden stimulieren die drei Rezeptoruntertypen VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3, die von Endothel-, Lymphotel- und hämatopoietischen Zellen exprimiert werden. In der Folge werden die Zellproliferation, Migration, Überlebensfähigkeit und vaskuläre Permeabilität stimuliert. Ebenso können VEGF-getriggert Endotheliale Progenitor Zellen (EPC) und Myeloische Stammzellen im Knochenmark rekrutiert und in den Bereich der Tumorvaskularisation transloziert werden. Zudem werden die Lymphangiogenese und Endothelzellen des Lymphsystems stimuliert (20). Die Übermittlung des Signals erfolgt dabei über einen, den G-Proteinen zuzurechnenden, transmembranösen Wachstumsfaktorrezeptor über Tyrosinkinasen und mehrere Zwischenstufen (RAS-RAF-MEK-ERK Pathway) in den Nucleus (19) (Abb. 2). Etwa 70-90% aller Nierenzellkarzinome überexprimieren dabei EGFR bzw. VEGFR. Die Expression von VEGFR in Nierenzellkarzinomen gilt dabei als ungünstiger Prognosefaktor und korreliert mit dem Auftreten von Metastasen, dem pathologischem Stadium und dem Überleben (21-23).

G250 Antikörper Therapie
WX-G250 (Wilex, München, Deutschland) ist ein chimärer, monoklonaler IgG-Antikörper. In ersten Untersuchungen konnte bei 16 Patienten, die mit radioaktiv markiertem 131I-WX-mG250 behandelt wurden, eine signifikante Akkumulation des Antikörpers im Tumorgewebe nachgewiesen werden (24). Dieses ermutigende Ergebnis führte zu einer Phase-I-Studie, bei der 36 Patienten mit unkonjugiertem G250 behandelt wurden. 10 Patienten hatten nach WHO-Kriterien eine stabile Erkrankung. Eine komplette Response und eine signifikante Regression wurden während der Nachbeobachtung von 2 bis >18 Monaten gesehen. Die mediane Überlebenszeit war insgesamt 15 Monate (25). Die Ergebnisse einer Phase-II-Therapieoptimierungsstudie mit unkonjugiertem und konjugiertem WX-G250 Antikörper in Kombinationen mit Zyktokintherapie sind bereits zur Publikation eingereicht. Eine weltweite Phase-III-Studie in der adjuvanten Therapiesituation bei Hochrisikopatienten (z.B. pT3b) hat inzwischen begonnen. 1

Anti-Angiogenese als Therapieprinzip
Im Gegensatz zur Chemotherapie und zur Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms zielt die Behandlung mit Angiogenese-Inhibitoren nicht auf eine Aktivierung des Immunsystems bzw. auf eine chemisch-toxische Zelldestruktion ab, sondern auf die tumorbiologischen Vorgänge, die eine Existenz und Metastasierung von Tumorzellen ermöglichen. Prinzip ist ein „Aushungern“ des Tumors. Die vorhandenen Substanzen werden auch als „small-“ oder „smart- molecules“ bezeichnet, da sie zum einen nur eine sehr geringe Größe aufweisen und zum anderen sehr spezifisch ihre Funktion erfüllen. Derzeit sind mehrere Studien der Phase I bis III initiiert, die die Wirksamkeit der neuen Medikamente als Monotherapien oder in Kombination mit klassischen Immun- oder Chemotherapeutika untersuchen.
Das Nebenwirkungsprofil der Substanzen ist relativ ähnlich und ist vor allem durch Hautveränderungen mit Erythemen, Hand-Fuß-Syndrom und Juckreiz verbunden. Aber auch Proteinurie, Diarrhoe, Emesis, Nausea, Alopezie, Hypertonie und Verringerung der Ejektionsfraktion des Herzens wurden bei der ein oder anderen Substanz gesehen.

EGF Inhibition
Die Inhibition des EGF-Signals kann medikamentös über zwei verschiedene Wege erreicht werden: zum einen über die Inhibition der Rezeptor-Tyrosinkinase z.B. mit Gefitinib (ZD1349, Astra Zeneca), zum anderen über eine Antagonisierung des EGF mittels eines Antikörpers, z.B. mit Erlotinib (Abgenix, Fremont, California) (26-30). Die bisher durchgeführten Therapiestudien beim metastasierten Nierenzellkarzinom mit Monotherapien der jeweiligen Substanzen haben jedoch nur eine geringe klinisch relevante Wirksamkeit zeigen können. Gefitinib konnte in einer Phase-I-Studie mit 18 Patienten keine Wirkung erzielen, obwohl die Substanz beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) effektiv ist (30, 31). Unter Therapie mit ABX-EGF zeigten 2 Patienten ein geringes Ansprechen und ein weiterer Patient ein komplettes Ansprechen bei 88 untersuchten Patienten in einer Phase-I-Studie. Die mittlere progressionsfreie Zeit betrug 100 Tage (27, 28). Dieses Ergebnis wird derzeit in Phase-II- und Phase-III-Studien überprüft.

VEGF Pathway Inhibition
Die VEGF- und VEGFR-Inhibitoren konnten in mehreren Studien ihre Wirksamkeit bei der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms beweisen. Bevacizumab (Avastin, Roche, Schweiz) ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper der selektiv an VEGF bindet. In der Folge wird die Plasmakonzentration des löslichen VEGF verringert und es steht am VEGF-Rezeptor kein Ligand zur Verfügung, so dass der nachgeschaltete Stoffwechselweg nicht stattfindet (32).
SU11248 (Pfizer, New York, USA) inhibiert nicht nur VEGFR, sondern auch PDGFR, FLT3 and KIT (33). BAY 43-9006 (Onyx Pharmaceuticals, Richmond, California; Bayer AG, Leverkusen, Germany) blockiert die Tyrosinkinasen von bVEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-Rezeptor und den Stoffwechsel von raf (34, 35).

Bevacizumab
In einer randomisierten, plazebokontrollierten, Cross-over- Phase-II-Studie wurde bei 116 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression (4,8 vs. 2,5 Monate; p<0.001 vs. Placebo) gemessen (36). Die progressionsfreie Überlebensrate unter Bevacizumab (n=39) betrug 64% nach 4 Monaten, und 30% nach 8 Monaten. Lediglich 4 von 39 Patienten hatten ein partielles Ansprechen. Bezüglich des Überlebens wurde keine Verbesserung gesehen, wobei das Studiendesign auch nicht zum Nachweis eines Überlebensvorteils geeignet war (37). Derzeit läuft eine große, weltweite Phase-III-Studie zur First-line-Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom, welche die Gabe von Bevacizumab und Interferon alpha mit der Bevacizumab-Monotherapie vergleicht.

SU11248
In einer Phase-II-Studie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und Indikation zur First-line-Therapie hatten 21 (33%) von 63 mit SU11248 behandelten Patienten ein partielles Ansprechen nach RECIST-Kriterien (Neue Richtlinien zur bildgebenden Evaluierung von soliden Tumoren) und 23 (37%) Patienten zeigten einen stabilen Verlauf. Bei 30% der Patienten musste eine Progression der Erkrankung festgestellt werden (33). Diese scheinbar hohe Effektivität wird derzeit in einer Phase-III-Studie überprüft, deren Rekrutierungsphase inzwischen abgeschlossen ist. 2

BAY 43-9006
In mehreren Phase-I- und Phase-II-Studien konnte die Wirksamkeit von BAY 43-9006 bei soliden Tumoren, darunter auch dem metastasierten Nierenzellkarzinom gezeigt werden (35).
In einer randomisierten Discontinuation-Studie erhielten die Patienten zunächst für 12 Wochen BAY 43-9006. Anschließend wurden die „Responder“ (Reduktion der Tumorgröße um >25%) in der Open-label-Phase weiterbehandelt (n=37). Patienten mit stabilem Verlauf (Reduktion der Tumorgröße <25%), ohne weiteres Tumorwachstum, wurden randomisiert und erhielten entweder BAY 43-9006 oder Placebo (n=45). Patienten mit einem Tumorwachstum >25% (progressive Erkrankung) wurden aus der Studie ausgeschlossen (n=7). Nach weiteren 12 Wochen zeigten 25 der 63 Patienten (40%) ein Ansprechen der Therapie, 18 hatten eine stabile Erkrankung und weitere 15 Patienten zeigten eine progressive Erkrankung. 41% der Patienten (n=38) die weiterhin BAY 43-9006 erhielten, waren nach 24 Wochen weiterhin ohne Zeichen einer Progression. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit in beiden Gruppen betrug 48 bzw. 23 Wochen (35, 38). Auf Grund dieser ermutigenden Ergebnisse wurde eine placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Second-line-Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms begonnen. Nachdem 1169 Patienten in die Studie evaluiert wurden, ist die Rekrutierungsphase vor kurzem beendet worden. Weitere Phase-II/III-Studien zur Kombinationstherapie mit anderen Substanzen und als First-line-Indikation haben begonnen oder befinden sich in Planung.

Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Blockade
Eine weitere Möglichkeit zur Inhibition des Tumorwachstums und der Adaptation an die Hypoxie ist die Blockade der späten Signalkaskade der Wachstumsrezeptoren auf der Ebene des PI3K-AKT-mTOR Stoffwechselweges (Abb. 2). Rapamycin und Analoga, wie CCI-779 (Wyeth, Madison, New Jersey) können mTOR und die Aktivierung seiner Substrate inhibieren, so dass das Tumorwachstum und HIF-1-Synthese blockiert sind (39). Erste Erfahrungen zeigten in einer Phase-II-Studie eine Wirksamkeit von CCI-779 bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, wobei die Datenlage zu weiterführenden Aussagen noch zu schwach ist (40). Jedoch scheinen Patienten, die eine Mutation des Tumor-Suppressor Genes PTEN, das im mTOR-Stoffwechsel eine Rolle spielt, ein erheblich besseres Ansprechen auf diese Therapie zu zeigen (Abb. 3) (41).

Zusammenfassung
Die Inhibition von spezifischen Stoffwechselwegen, u.a. der Angiogenese von Tumoren eröffnet völlig neue Therapieansätze beim metastasierten Nierenzellkarzinom. Problematisch erscheint jedoch, dass durch eine Reduktion der Durchblutung des Tumorgewebes hypoxische Stoffwechselwege erneut reaktiviert werden können. Eventuell liegt hierin der Grund dafür, dass bis dato nur sehr wenige kompletten Remissionen mit dieser Therapieform berichtet wurden. Dennoch erscheint es realistisch, dass mit neuen, sogenannten smart molecules, das bisherige Therapierepertoire in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms erweitert werden wird. Auch wenn sich mit den derzeitigen Therapieschemata das Gesamt-Überleben noch nicht verbessern ließ, ist der Zugewinn an progressionsfreier Lebenszeit für die Betroffenen ein großer Vorteil.
Bis zur Zulassung dieser Substanzen sind jedoch diese neuen Therapieformen den Patienten in den Studienkohorten vorbehalten, wobei derzeit eine Reihe von Studien angelaufen sind, so dass diese neuen Therapien für die überwiegende Mehrheit der Patienten zugänglich sind.

Anzeige:
Avastin MammaCA BC
Avastin MammaCA BC
 

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Neue spezifische Therapieansätze beim metastasierten Nierenzellkarzinom"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


EHA25 virtuell
  • Real-life-Daten zur CAR-T-Zell-Therapie bei r/r DLBCL und BCP-ALL zeigen hohe Ansprechraten – neuer Prädiktor für Ansprechen identifiziert
  • CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit r/r DLBCL: TMTV als Prädiktor für frühen Progress
  • Sichelzellerkrankung: Verbesserung der Lebensqualität ist wichtigstes Therapieziel aus Sicht der Patienten – neue Behandlungsoptionen erwünscht
  • PV: Ruxolitinib senkt Hämatokrit und erhöht Phlebotomie-Unabhängigkeit im Real-world-Setting
  • Neuer BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei bisher unzureichend therapierten CML-Patienten in Phase-I-Studie wirksam
  • FLT3-mutierte AML: Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie für jüngere und ältere Patienten vergleichbar sicher
  • Real-world-Daten zeigen: Eltrombopag auch bei sekundärer ITP wirksam
  • CML: Hohe Rate an tiefem molekularen Ansprechen nach 24-monatiger Therapie mit Nilotinib in der Zweitlinie
  • Systemische Mastozytose: neuer Prädiktor für das OS entdeckt
  • MF: Real-world-Daten bestätigen relevante Reduktion des Mortalitätsrisikos unter dem Einfluss von Ruxolitinib