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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

09. September 2015 Nach dem ASCO 2015: Aktuelle Standards in der Zweitlinientherapie des NSCLC

N. J. Dickgreber, Klinik für Pneumologie, Thoraxonkologie und Beatmungsmedizin, Mathias-Spital Rheine.

Die Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology stand 2015 ganz im Zeichen der Immuntherapie. Hierzu wurden auch interessante Daten für die Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Lungenkarzinoms präsentiert, die zum Teil schon praxisrelevant sind. Wie sich zudem zeigte, ist eine Differenzierung nach der Histologie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) weiterhin therapierelevant.

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Zwei große offene, randomisierte Phase-III-Studien (CheckMate-017 und -057) evaluierten die Wirksamkeit des PD-1-Checkpoint-Inhibitors Nivolumab im Vergleich zu Docetaxel in der Zweitlinie, dies zum einen bei NSCLC-Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom und zum anderen bei Adenokarzinom-Patienten (1-3).

 

Nivolumab beim Plattenepithelkarzinom

Insbesondere beim Plattenepithelkarzinom scheint sich Nivolumab auf Basis dieser Daten als ein neuer Standard in der Zweitlinie zu etablieren. In der Studie (n=272) erreichten Patienten im Nivolumab-Arm ein Gesamtüberleben (OS) von 9,2 Monaten im Vergleich zu 6 Monaten unter Docetaxel (HR=0,59; p=0,00025). Nach 1 Jahr lebten im Nivolumab-Arm noch 42% und im Docetaxel-Arm noch 24% der Patienten (Abb. 1). Dieser Vorteil war unabhängig von der PD-L1-Expression. Die Immuntherapie war zudem besser verträglich als die Chemotherapie mit Docetaxel (2). Nivolumab wurde von der FDA und zwischenzeitlich auch von der EMA beim metastasierten NSCLC mit Plattenepithelhistologie und Progress nach Platin-basierter Chemotherapie zugelassen (1).
 

Abb. 1: Gesamtüberleben in der Phase-III-Studie CheckMate-017 Nivolumab vs. Docetaxel (2).
Abb. 1: Gesamtüberleben in der Phase-III-Studie CheckMate-017 Nivolumab vs. Docetaxel (2).

 

Immuntherapie beim Nicht-Plattenepithelkarzinom abhängig vom PD-L1-Status

In der Studie CheckMate-057 (n=582), welche Nivolumab gegen Docetaxel bei Patienten mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge und vorheriger Platin-basierter Chemotherapie prüfte, zeigten sich ähnliche Ergebnisse: Das OS betrug im Median 12,2 vs. 9,4 Monate (HR=0,73; p=0,0015). Die 1-Jahres-Überlebensraten lagen bei 51% vs. 39%. Hier erwies sich die PD-L1-Expression als prognostischer Faktor für das OS (3). Bei bislang kurzer Nachbeobachtungszeit profitierten Patienten mit geringer oder nahezu fehlender PD-L1-Expression im Tumor nicht zusätzlich von der Immuntherapie gegenüber Docetaxel. Einschränkend muss angemerkt werden, dass die Patienten nicht prospektiv nach dem PD-L1-Status stratifiziert wurden und nur von 78% der Studienteilnehmer die Tumorproben hinsichtlich der PD-L1-Expression auswertbar waren. Beim ASCO-Kongress wurde die Interpretation der Daten hinsichtlich der Subgruppen kontrovers diskutiert, sodass sich derzeit noch keine praktische Relevanz ableiten lässt. Insofern bleiben in der Zweitlinientherapie des nicht-squamösen NSCLC die aktuellen Standards (Docetaxel, Pemetrexed, Erlotinib) bestehen, die durch die Zulassung des Angiogenese-Hemmers Nintedanib in diesem Jahr um eine neue Option erweitert wurden. 
 

Abb. 2: Therapiealgorithmus beim NSCLC für die systemische Zweitlinientherapie (6).
Abb. 2: Therapiealgorithmus beim NSCLC für die systemische Zweitlinientherapie (6).

 

Nintedanib beim Adenokarzinom 

Nintedanib ist ein Tyrosinkinase-Hemmer, der sich gegen VEGF, FGF und PDGF richtet. Die Zulassung beruht auf den Daten der randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie LUME-Lung 1 (n=1.314), in der Nintedanib in Kombination mit Docetaxel versus Docetaxel allein in der Zweitlinie, nach einer Platin-haltigen Chemotherapie, geprüft wurde. Hier zeigte sich beim sekundären Endpunkt OS in der Subgruppe der Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Adenokarzinom-Histologie (50,1%) ein signifikanter Überlebensvorteil von 12,6 vs. 10,3 Monate im Median (HR=0,83; p=0,036) (4). Die besondere klinische Relevanz liegt darin, dass dieses Ergebnis für ein Patientenkollektiv ohne zielgerichtet behandeltbare Treibermutation erreicht wurde und dies damit einem Großteil der Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Adenokarzinom der Lunge entspricht (5). Zudem hatten die Adenokarzinom-Patienten eine höhere Ansprechrate und eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens. 

Weiterhin zeigte sich, dass die Lebensqualität der Patienten trotz der Hinzunahme einer Substanz erhalten blieb, ein Ergebnis, das für vorbehandelte NSCLC-Patienten im klinischen Alltag einen hohen Stellenwert hat (4). Die beobachteten gastrointestinalen Nebenwirkungen sind gut beherrschbar und hatten in der Studie keinen Einfluss auf die Lebensqualität. Insgesamt haben die Daten dazu geführt, dass Nintedanib in die aktuelle Leitlinie der DGHO aufgenommen wurde (Abb. 2) (6). Ausschlaggebend war hier vor allem, dass mit Nintedanib erstmals seit etwa 10 Jahren in der Zweitlinientherapie für das Adenokarzinom wieder ein Vorteil beim OS gezeigt werden konnte.

 

Erfahrungen aus der klinischen Praxis

Die Kombination von Nintedanib und Docetaxel kann bei allen Patienten eingesetzt werden, die Docetaxel-fähig sind. Hier ist darauf hinzuweisen, dass Docetaxel in 3-wöchentlicher Gabe bei Toxizitäten auch auf 60 mg/m2 reduziert werden kann (dies war auch in der LUME-Lung 1-Studie so vorgesehen). Ferner gibt es auch valide Daten, die zeigen, dass eine wöchentliche Dosierung von Docetaxel (35 mg/m2) genauso effektiv ist wie eine 3-wöchentliche Gabe von 75 mg/m2 (7). Hierzu existieren allerdings keine Kombinationsdaten mit Nintedanib. Generell müssen Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand oder mit höherem Alter engmaschig überwacht werden. 

In der Regel muss die Docetaxel-Therapie nach 4 bis 6 Zyklen beendet werden. In der Zulassungsstudie von Nintedanib konnte die Behandlung mit dem Angiogenese-Hemmer nach mindestens 4 Zyklen Docetaxel bei anhaltendem Ansprechen bzw. ohne Progress als Erhaltungstherapie fortgesetzt werden. Nach unserer Erfahrung wird dies von den Patienten gut vertragen.

 

Ausblick

Die Frage nach einer effektiven Zweitlinientherapie stellt sich auch bei NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutation oder ALK-Rearrangement, deren Tumor nach Behandlung mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKI) bzw. Crizotinib progedient werden. Eine Phase-II-Studie evaluierte Rociletinib bei NSCLC-Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus und Vortherapie mit einem EGFR-TKI. Eingeschlossen wurden Teilnehmer, bei denen die Resistenz-vermittelnde Mutation T790M nachgewiesen wurde. Diese erreichten unter der 500-mg-Dosis Rociletinib eine objektive Ansprechrate von 60% und eine Krankheitskontrollrate von 90% (8). In einer weiteren Phase-II-Studie mit dem Second-Generation-TKI Alectinib betrug die Ansprechrate 50,0% und die Krankheitskontrollrate 83,0% bei Crizotinib-refraktären, ALK-positiven Patienten (9). Somit erwarten wir sowohl für Patienten mit als auch ohne Treibermutation zusätzlich zu den oben bereits erwähnten und teils schon in die Leitlinien eingegangenen neuen Behandlungsoptionen weitere Entwicklungen und Daten in der näheren Zukunft. 

 

Nicolas Dickgreber, Rheine

Dr. med. Nicolas J. Dickgreber

Klinik für Pneumologie, Thoraxonkologie
und Beatmungsmedizin
Mathias-Spital Rheine
Frankenburgstraße 31
48431 Rheine

E-Mail: n.dickgreber@mathias-spital.de

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT
 



N. J. Dickgreber, Klinik für Pneumologie, Thoraxonkologie und Beatmungsmedizin, Mathias-Spital Rheine

Current standards of care in second-line therapy of NSCLC: At the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2015 the interest focused on new developments in immunotherapy. Interesting data were presented for the second-line therapy of advanced lung cancer, already partly affecting clinical practice. Moreover, the important role of a precise histological classification of the different subtypes of non-small cell lung carcinoma (NSCLC) was explicitly underlined for therapeutic decisions.


Keywords: NSCLC, immunotherapy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Brahmer J et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373(2):123-35.

(2) Spigel DR et al. A phase III study (CheckMate 017) of nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1 (PD-1)) vs docetaxel (DOC) in previously treated advanced or metastatic squamous (SQ) cell non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8009).

(3) Paz-Ares L et al. Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA109).

(4) Reck M et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15(2):143-55.

(5) Barlesi F et al. Biomarkers (BM) France: Results of routine EGFR, HER2, KRAS, BRAF, PI3KCA mutations detection and EML4-ALK gene fusion assessment on the first 10,000 non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000).

(6) Griesinger F et al. Onkopedia-Leitlinie Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html (letzter Zugriff: Juli 2015).

(7) Schuette W et al. Phase III study of second-line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer with weekly compared with 3-weekly docetaxel. J Clin Oncol 2005;23(33):8389-95.

(8) Sequist LV et al. Efficacy of rociletinib (CO-1686) in plasma-genotyped T790M-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8001).

(9) Ou SHI et al. Efficacy and safety of the ALK inhibitor alectinib in ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients who have failed prior crizotinib: an open-label, single-arm, global phase 2 study (NP28673). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8008).


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